Proprietà farmacologiche

Ulipristal acetato è un modulatore del progesterone registrato come contraccettivo d'emergenza tramite procedura centralizzata europea ¹. L'approvazione da parte dell'EMA risale al 2009, ma la commercializzazione in Italia è avvenuta nel mese di aprile 2012. In virtù della grande affinità per i recettori del progesterone, ulipristal previene il legame del progesterone stesso svolgendo attività sia di antagonista che di agonista parziale. Il suo meccanismo d'azione varia in funzione del periodo del ciclo mestruale in cui viene somministrato. Quando viene assunto immediatamente prima del momento in cui è prevista l'ovulazione ulipristal è in grado di posticipare la rottura follicolare ². Se somministrato all'inizio della fase luteale, riduce lo spessore dell'endometrio e può interferire con l'impianto dell'ovulo fecondato ³. In seguito alla assunzione orale di una singola dose da 30 mg, ulipristal viene assorbito rapidamente e raggiunge concentrazioni plasmatiche di picco dopo circa 1 ora ⁴. Ampiamente metabolizzato a livello epatico, ha una emivita terminale di 32 ore ⁴. Non sono stati condotti studi di farmacocinetica in donne con funzioni renali o epatiche compromesse ⁴.

Efficacia clinica

Sulla base dei dati di letteratura, si stima che dopo un rapporto sessuale non protetto le probabilità di una gravidanza possano essere intorno al 5,5% in assenza di un intervento di contraccezione specifico. All'interno dell'apparato riproduttivo femminile, gli spermatozoi mantengono il loro potenziale fecondante per 3-5 giorni ¹. La contraccezione post-coito va perciò effettuata in questo arco temporale o con l'inserimento di una spirale o con l'uso di farmaci. Uno IUD di rame, utilizzato entro 5 giorni dal rapporto sessuale, impedisce l'impianto dell'ovulo fecondato e costituisce il metodo di contraccezione d'emergenza più efficace. Comporta percentuali di fallimento non superiori all'1% ⁵, ma può associarsi a gravidanze ectopiche e malattia infiammatoria pelvica; trattandosi di un procedimento invasivo richiede l'intervento di un ginecologo. Il levonorgestrel è un progestinico da assumere entro 72 ore dal rapporto a rischio. Rappresenta attualmente il farmaco di riferimento per la contraccezione d'emergenza, condizione in cui inibisce l'ormone luteinizzante e impedisce all'ovocita di giungere a maturazione completa, rendendolo inadatto alla fecondazione. Al momento della commercializzazione, la dose proposta di levonorgestrel era di due compresse da 750 mcg da assumere a distanza di 12 ore l'una dall'altra. Successivamente, una unica compressa da 1,5 mg si è dimostrata altrettanto efficace senza un aumento degli effetti indesiderati ⁶. Il levonorgestrel riduce il rischio di una gravidanza indesiderata all'1,66%. Una analisi di un piccolo sottogruppo di donne in uno studio dell'OMS aveva indicato percentuali analoghe di efficacia anche in caso di somministrazione da 3 a 5 giorni dopo il rapporto sessuale non protetto ⁶, ma una rivalutazione di 4 studi dell'OMS e una metanalisi della Cochrane hanno invece confermato che l'efficacia massima di levonorgestrel si ha se viene assunto entro le prime 24 ore ⁷ e diminuisce in modo significativo dopo le 72 ore ⁸. L'efficacia di ulipristal nella contraccezione d'emergenza è stata valutata in 2 RCT di confronto con levonorgestrel ^9,10 e da uno studio non controllato in aperto ¹¹. Le donne arruolate avevano cicli mestruali regolari ed erano negative ad un test di gravidanza al momento dell'arruolamento. Nel primo studio, di "non inferiorità", in doppio cieco, 1.672 donne sane, di età superiore ai 18 anni, sono state trattate con 50 mg di ulipristal (una dose superiore a quella commercializzata)* o con 1,5 mg di levonorgestrel (2 dosi da 750 mcg a distanza di 12 ore) entro 72 ore da un rapporto sessuale non protetto ⁹. End point primario dello studio era la percentuale di donne che rimanevano incinta dopo l'assunzione del contraccettivo d'emergenza. Le percentuali di gravidanza sono state 1,5% con ulipristal vs 1,8% con levonorgestrel (analisi per "intention to treat") e 0,9% vs e 1,7% (analisi per "efficacy" su 1.549 donne) ⁹. Sulla base di un margine di "non inferiorità" del 2% nel tasso di gravidanze, con entrambi i metodi analitici, ulipristal è risultato non inferiore al levonorgestrel ⁹. L'altro studio, anch'esso di "non inferiorità", condotto su 2.221 donne di età superiore ai 16 anni (1.899 valutabili), ha confrontato ulipristal 30 mg con levonorgestrel 1,5 mg in unica dose, somministrati entro 120 ore da un rapporto sessuale non protetto ¹⁰. Soltanto le partecipanti erano in cieco rispetto al trattamento assegnato. Le percentuali di gravidanza nelle donne che avevano assunto il farmaco entro 72 ore dal rapporto sessuale (n = 1.696) rappresentava la misura di esito primaria ed è stato dell'1,8% con ulipristal (15 gravidanze) e del 2,6% con levonorgestrel (22 gravidanze), rientrando tra i criteri prefissati per stabilire la non inferiorità tra i due farmaci. Tra le 203 donne che hanno assunto il farmaco tra le 72 ore e le 120 ore (end point secondario), non vi sono state gravidanze con ulipristal (n=97), mentre si sono registrati 3 casi con levonorgestrel (n=106) ¹⁰. L'analisi combinata dei dati dei due studi (totale di 3.445 donne e 60 gravidanze) indica una superiorità statisticamente significativa dell'ulipristal nei confronti del levonorgestrel quando assunti entro 5 giorni da un rapporto sessuale non protetto ¹⁰. Si tratta tuttavia di conclusioni non accettabili perché nei due studi sono stati utilizzati tempi diversi di somministrazione (entro 3 giorni nel primo studio, entro 5 giorni nel secondo) e dosaggi differenti di ulipristal (50 mg nel primo, 30 mg nel secondo). Nello studio non controllato, 1.241 donne di età superiore ai 18 anni sono state trattate con 30 mg di ulipristal entro 48120 ore da un rapporto sessuale a rischio ¹¹. Il tasso di gravidanza osservato, del 2,1% (pari a 26 gravidanze), confrontato con quello atteso del 5,5% senza contraccezione d'emergenza, è risultato significativamente più basso. In rapporto al diverso timing di somministrazione non sono emerse differenze di efficacia di ulipristal: le percentuali di gravidanza sono state 2,3% tra le donne che hanno assunto il farmaco entro 72 ore, 2,1% tra quelle che hanno assunto il farmaco dopo 72-96 ore e 1,3% dopo 96-120 ore ¹¹.

* La preparazione di ulipristal compresse è cambiata. La ditta ha modificato la forma non micronizzata utilizzata nello studio trasformandola in micronizzata; questo ha portato ad una riduzione del dosaggio da 50 mg a 30 mg, considerato equivalente alla dose più alta non micronizzata ¹.

Effetti indesiderati

Gli eventi avversi più frequenti associati all'uso di ulipristal nella contraccezione post-coito sono analoghi a quelli del levonorgestrel e consistono principalmente in cefalea, nausea, dolore addominale e dismenorrea ⁴. Nello studio comparativo, l'incidenza di eventi avversi (per lo più lievi o moderati e a risoluzione spontanea) è stata del 54% nelle donne trattate con ulipristal e del 56% in quelle trattate con levonorgestrel ¹⁰. Gli effetti indesiderati più comuni (frequenza >10%) sono stati cefalea (19,3% con ulipristal vs 18,9% con levonorgestrel), dismenorrea (12,9% vs 14,3%), nausea (12,8% vs 11,2%), dolore addominale (8,4% vs 10,8%) ¹⁰. Negli studi, la maggior parte delle donne (74,6%) ha avuto la mestruazione successiva alla data prevista o entro ± 7 giorni, mentre nel 6,8% di loro le mestruazioni sono apparse oltre 7 giorni prima del previsto e il 18,5% ha registrato un ritardo di più di 7 giorni sulla data prevista per l'inizio delle mestruazioni ⁴. Una minoranza delle donne (8,7%) ha riferito un lieve sanguinamento intermestruale della durata media di 2 giorni ⁴. Ulipristal è strutturalmente simile al mifepristone (RU 486) e potrebbe agire anche sulla post-fecondazione, pertanto la sua somministrazione è controindicata in caso di gravidanza nota o sospetta. A questo proposito, in Italia, la prescrizione di ulipristal è "subordinata alla presentazione di un test di gravidanza (ad esito negativo) basato sul dosaggio dell'HCG beta" ¹². La ditta produttrice ha inoltre istituito un registro di monitoraggio delle gravidanze in corso di assunzione del farmaco ¹².

Avvertenze

In caso di vomito entro 3 ore dall'assunzione di ulipristal è necessario assumere una seconda compressa ⁴. L'RCP sconsiglia l'uso di ulipristal nelle donne con asma grave non adeguatamente controllato da glucocorticoidi orali (il farmaco manifesta grande affinità anche per i recettori dei glucocorticoidi ed effetti antiglucocorticoidi sono stati registrati nell'animale) ⁴. Per l'assenza di studi specifici, l'uso di ulipristal non è raccomandato nelle donne con insufficienza epatica grave ⁴.

Interazioni

Ulipristal viene metabolizzato dal CYP3A4, pertanto farmaci induttori di questo enzima, come rifampicina, fenitoina, carbamazepina e iperico, possono ridurre la concentrazione plasmatica di ulipristal e ridurne l'efficacia ⁴. L'assorbimento di ulipristal è dipendente dal pH. La somministrazione concomitante di farmaci che aumentano il pH gastrico (PPI, antiH2, antiacidi) può ridurre i livelli ematici del farmaco e quindi diminuirne l'efficacia ⁴.

Dosaggio

Il trattamento consiste in una compressa da prendere per bocca quanto prima possibile e comunque non oltre 120 ore (5 giorni) da un rapporto sessuale non protetto o dal fallimento di un altro metodo contraccettivo.

Costo

Una compresa di ulipristal costa 34,89 €, quasi 3 volte di più le 2 comprese di levonorgestrel da assumere a distanza di 12 ore l'una dall'altra (Levonelle, 12,10 €) o la singola compressa da 1,5 mg (Norlevo, 12,10 €). Al costo del farmaco è necessario aggiungere anche il costo per il test di gravidanza.

Bibliografia 1. European Medicines Agency (EMA). European Public Assessment Report (EPAR) for Ellaone (ulipristal). www.ema.europa.eu.
2. Brake V et al. Immediate pre-ovulatory administration of 30 mg of ulipristal acetate taken significantly delays follicular rupture. Hum Reprod 2010; 25:2256-63. 
3. Stratton P et al. A single mid-follicular dose of CDB-2914, a new antiprogestinic, inhibits folliculogenesis and endometrial differentiation in normally cycling women. Hum Reprod 2000; 15:1092-9.
4. EllaOne. Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP). 
5. Faculty of Family Planning and Reproductive health Care Clinical Effectiveness Unit. FFPRHC Guidance. Emergency Contraception. J Fam Plann Reprod Health Care 2006; 32:121-8.
6. Von Herzen H et al. Low-dose mifepristone and two regimens of levonorgestrel for emergency contraception: a multicentre randomised trial. Lancet 2002; 360:1803-10.
7. Piaggio G et al. Effect on pregnancy rates of the delay in the administration of levonorgestrel for emergency contraception. A combined analysis of four WHO trials. Contraception 2011; 84:35-9. 
8. Cheng L et al. Interventions for emergency contraception. Cochrane Database Syst Rev 2012; Aug 15;8:CD001324. 
9. Creinin MD et al. Progesterone receptor modulator for emergency contraception. Obstet Gynecol 2006; 108:1089-97. 
10. Glasier AF et al. Ulipristal acetate versus levonorgestrel for emergency contraception: a randomised non-inferiority trial and meta-analysis. Lancet 2010; 375:555-62. 
11. Fine P et al. Ulipristal acetate taken 48-120 hours after intercourse for emergency contraception. Obstet Gynecol 2010; 115:257-63. 
12. Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA). Determinazione/C 2703 8 novembre 2011.

Data di Redazione 08/2012