Proprietà farmacologiche

Xeplion è una formulazione iniettabile a rilascio prolungato contenente paliperidone palmitato registrata tramite procedura centralizzata europea nel trattamento della schizofrenia [1]. Paliperidone è il principale metabolita attivo dell'antipsicotico atipico risperidone prodotto dalla stessa Janssen Cilag e commercializzato nel 2008 [2]. Come il progenitore, il farmaco si lega ai recettori 5-HT2 della serotonina e D2 della dopamina; blocca anche i recettori adrenergici alfa1 e, in misura inferiore, i recettori istaminergici H1 e adrenergici alfa2 [3]. Paliperidone palmitato è un estere del paliperidone in sospensione acquosa. Poco solubile in acqua, si scioglie lentamente prima di essere idrolizzato a paliperidone e assorbito nella circolazione sistemica. Dopo una singola iniezione intramuscolare, le concentrazioni plasmatiche di paliperidone si innalzano gradualmente per raggiungere il picco dopo 13 giorni [3]. La somministrazione nel muscolo deltoide consente di raggiungere livelli ematici massimi di farmaco più elevate del 28% rispetto alla iniezione nel gluteo [3]. Il legame con le proteine plasmatiche è intorno al 74%. L'emivita mediana nell'intervallo delle dosi da 25 a 150 mg varia da 25 a 49 giorni [3].

Efficacia clinica

Nei pazienti con schizofrenia, gli antipsicotici sono i farmaci di riferimento. Indipendentemente dalla generazione, tradizionali e atipici, dopo un anno di trattamento sono in grado di ridurre l'incidenza delle recidive della malattia e delle ospedalizzazioni rispettivamente dal 64% (con placebo) al 27% e dal 26% al 10% [4]. Nella pratica clinica, la comprovata utilità degli antipsicotici può essere pesantemente compromessa dalla mancata aderenza alla terapia orale. E' documentato che entro un anno dall'inizio del trattamento, il 50% dei pazienti segue solo parzialmente le indicazioni terapeutiche ricevute e la percentuale sale al 75% entro 2 anni [5]; il tasso di compliance si riduce all'85-60% durante il primo mese e al 50% entro il sesto mese; i pazienti possono arrivare ad assumere meno del 60% della dose prescritta [5]. Il grado di compliance con gli antipsicotici atipici orali non differisce da quello osservato con i composti più vecchi [6]. La somministrazione per via parenterale di antipsicotici ad azione prolungata è stata introdotta negli anni '60 proprio per migliorare il grado di aderenza al trattamento orale. Due metanalisi, realizzate per lo più con antipsicotici di prima generazione, indicano che le preparazioni a lunga durata d'azione sono efficaci nel ridurre le recidive della schizofrenia [4,7]. In particolare, nei confronti delle preparazioni orali, quelle depot si associano ad una riduzione del rischio assoluto di riacutizzazioni del 10% (22% vs 33%) [7]. La valutazione clinica del paliperidone palmitato da parte dell'EMA si è basata su quattro studi a breve termine (uno di 9 settimane e tre di 13 settimane), in doppio cieco, randomizzati, controllati verso placebo e su tre studi di "non inferiorità" verso risperidone, due a breve termine (3 mesi), uno a lungo termine (53 settimane) [1]. I pazienti erano adulti ospedalizzati per riacutizzazioni della malattia che soddisfacevano i criteri DMS-IV per la schizofrenia, con punteggio PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale) compreso tra 60 e 120. Quando è stato confrontato con placebo, paliperidone palmitato è stato somministrato a dosi fisse nei giorni 1, 8, 36 (studi di 9 settimane) e 64 (studi di 13 settimane); negli studi verso risperidone, sono state impiegate dosi flessibili di entrambi i farmaci ogni quattro settimanale (il paliperidone) e ogni due settimane (il risperidone). Durante il trattamento acuto, diversamente dal risperidone, nei pazienti trattati con paliperidone non è stata necessaria una supplementazione di antipsicotici orali. L'end point primario di efficacia era definito come una riduzione dei punteggi totali della PANSS, una scala che valuta sintomi positivi e negativi, disorganizzazione concettuale, ostilità/agitazione non controllata e ansia/depressione; nei tre studi di confronto con risperidone, il margine predefinito di "non inferiorità" era di 5 punti. Rispetto al placebo, il paliperidone palmitato si è dimostrato significativamente più efficace; rispetto al risperidone, la "non inferiorità" non è stata raggiunta né in uno degli studi a breve termine (13 settimane) né nello studio a lungo termine (53 settimane) [1]. L'efficacia di paliperidone palmitato nel mantenimento del controllo dei sintomi e nel ritardare la recidiva della schizofrenia è stata valutata in uno studio condotto su 410 pazienti [8]. Durante le prime 9 settimane, i pazienti sono stati trattati con due iniezioni intramuscolari di paliperidone palmitato (50 mg) a distanza di una settimana, poi con dosi flessibili (25, 50 mg o 100 mg) mensili. I pazienti stabilizzati (punteggio PANSS ≤ 75) hanno proseguito un periodo di mantenimento di 24 settimane, al termine del quale sono stati randomizzati a paliperidone (continuazione alla dose stabilizzata) o a placebo sino a recidiva dei sintomi di schizofrenia. Lo studio è stato interrotto prima del tempo quando i dati relativi a 312 pazienti (68 recidive) indicavano un tempo significativamente più lungo di comparsa di recidiva con paliperidone palmitato rispetto al placebo [8]. Il tempo alla prima recidiva nei pazienti trattati con placebo è stato di 163 giorni e non può essere calcolato nei pazienti trattati con paliperidone. L'incidenza di recidive è risultata significativamente più bassa nel gruppo paliperidone rispetto al gruppo placebo: 10% (15/156) vs 34% (53/156). Una recente metanalisi della Cochrane (5 RCT verso placebo su un totale di 2.215 pazienti e 2 RCT verso risperidone su un totale di 1.969 pazienti), a fronte della maggiore efficacia nei confronti del placebo, indica una sostanziale equivalenza terapeutica tra paliperidone (75-100 mg ogni 4 settimane) e risperidone (35 mg ogni 2 settimane) in termini di incidenza di recidive e tasso di sospensione precoce della terapia [9].

Effetti indesiderati

Il profilo degli effetti indesiderati del paliperidone palmitato è simile a quello del risperidone iniettabile, ad eccezione delle reazioni locali (dolore, prurito, indurimento) nella sede di somministrazione più frequenti col paliperidone  [1]. Nello studio di confronto diretto, della durata di 1 anno, a fronte di una analoga incidenza di eventi avversi (76% vs 79%), il paliperidone palmitato si è associato ad una frequenza maggiore di disturbi psichiatrici gravi (18% vs 14%) [1].

Dosaggio

150 mg al giorno 1 di trattamento e 100 mg una settimana dopo (giorno 8), somministrati nel muscolo deltoide. La dose di mantenimento mensile raccomandata è di 75 mg. Alcuni pazienti possono beneficiare di dosi maggiori o minori.

Costo

Bibliografia

1. European Medicines Agency (EMA). CHMP Assessment report for Xeplion (paliperidone palmitate). Procedure No. EMEA/H/C/2105.www. ema.europa.eu.

2. Miselli M. Paliperidone. La Bussola. IsF 2008; 32:61-63.

3. Xeplion. Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP).

4. Leucht S et al. Antipsychotic drugs versus placebo for relapse prevention in schizophrenia: a systematic review and meta-analysis. Lancet 2012; 379:2063-71.

5. Liorca PM. Partial compliance in schizophrenia and the impact on patient outcomes. Psychiatry Res 2008; 151:235-47.

6. Kane JM, Garcia-Ribera C. Clinical guideline recommendations for antipsychotic long-acting injections. Br J Psychiatry 2009; 195:S63-7.

7. Leutch C et al. Oral versus depot antipsychotic drugs for schizophrenia- a critical systematic review and meta-analysis of randomised long-term trials. Schizophr Res 2011; 127:83-92.

8. Hough D et al. Paliperidone palmitate maintenance treatment in delaying the time-to-relapse in patients with scizophrenia: a randomized, double-blind, placebo controller study. Schizophr Res 2010; 116:107-17.

9. Nussbaum AM, Stroup TS. Paliperidone palmitate for schizophrenia. Cochrane Database Syst Rev 2012 Jun 13;6:CD008296.