Proprietà farmacologiche

La fampridina (4-aminopiridina) è un inibitore dei canali del potassio autorizzato con procedura centralizzata europea nel trattamento dei problemi di deambulazione nei pazienti con sclerosi multipla¹. Fampridina è stata autorizzata nell'ambito di un cosiddetto iter di "approvazione condizionale", a significare che il farmaco ha dimostrato soltanto effetti sulla velocità di deambulazione e mancano dati su possibili altri benefici clinici ^1,2. Sulla base dello specifico meccanismo d'azione si ritiene che la fampridina, riducendo la perdita di corrente ionica che si verifica attraverso i canali del potassio possa prolungare la ripolarizzazione, favorire la formazione del potenziale d'azione all'interno degli assoni demielinizzati e migliorare la conduzione degli impulsi nervosi ². Dopo somministrazione orale della compressa a rilascio ritardato, le concentrazioni plasmatiche massime si raggiungono dopo circa 3,5 ore ³. Scarsamente legata con le proteine plasmatiche, grazie alla elevata liposolubilità attraversa rapidamente la barriera ematoencefalica. Metabolizzata a metaboliti inattivi, fampridina viene eliminata prevalentemente (96% circa) con le urine e solo in minima parte con le feci ². L'emivita è di circa 5,5 ore ³. I pazienti con insufficienza renale presentano un accumulo di farmaco proporzionale al grado di alterazione funzionale: in caso di insufficienza renale lieve i livelli plasmatici del farmaco risultano già quasi 2 volte superiori a quelli rilevati in condizioni di normalità e aumentano sensibilmente il rischio di tossicità. La fampridina ha un indice terapeutico ristretto ²: è sufficiente raddoppiare la dose quotidiana per aumentare di 11 volte il rischio di convulsioni ⁴.

Efficacia clinica

La sclerosi multipla è una malattia caratterizzata da placche di demielinizzazione disseminate nell'encefalo e nel midollo spinale, con conseguenti segni e sintomi neurologici. Più del 30% dei pazienti affetti lamenta perdita di forza e spasticità muscolare soprattutto a carico delle gambe, accompagnate spesso da spasmi dolorosi che rappresentano la principale causa di difficoltà nella deambulazione (andatura claudicante e barcollante) ⁵. I farmaci miorilassanti più frequentemente utilizzati per via orale nel trattamento della spasticità sono baclofene, dantrolene, tizatidina e diazepam. Globalmente, la loro efficacia è modesta e sulla base delle attuali conoscenze non è possibile stabilire quale sia il farmaco di riferimento. Lo svantaggio principale è la riduzione del tono muscolare che può determinare una perdita dell'azione di sostegno della muscolatura del tronco e degli arti spastici e a volte un peggioramento della spasticità. Gli effetti indesiderati consistono principalmente in sedazione eccessiva, ipotonia, capogiri e costringono un paziente su quattro a sospendere il farmaco ⁶. Il dossier di valutazione clinica della fampridina a rilascio prolungato si basa su due studi clinici randomizzati, in doppio cieco, controllati verso placebo ^7,8. Il primo studio (MSF 203) ha incluso 301 pazienti ed è durato 14 settimane ⁷, il secondo (MSF 204) 239 pazienti con una durata di 8 settimane ⁸. La maggior parte dei pazienti arruolati assumeva immunomodulatori. La dose di fampridina è stata di 10 mg due volte al giorno. La misura principale di esito era rappresentata dalla percentuale di responders valutata mediante il test di deambulazione T25FW (Timed 25-foot Walk). Si consideravano responders i soggetti che durante il periodo di trattamento in doppio cieco in almeno 3 visite erano in grado di percorrere più rapidamente la distanza di 25 piedi (circa 7,5 metri) rispetto alla velocità massima di deambulazione rilevata al basale. Nel primo studio, la percentuale di responders è stata del 35% nel gruppo fampridina e dell'8% nel gruppo placebo, una differenza statisticamente significativa. All'inizio dello studio, il tempo medio impiegato per percorrere 25 piedi era di 11,7 secondi; dopo 14 settimane, con placebo è stato di 11,52 secondi, con fampridina di 10,55 secondi, corrispondenti ad una differenza di 1 secondo ⁷. Nel secondo studio, la percentuale di responders è stata del 43% con fampridina e del 9% con placebo ⁸. Al termine delle 8 settimane di trattamento, il tempo medio di percorrenza dei 7,5 metri è migliorato di 1,02 secondi nei pazienti trattati con fampridina e di 0,5 secondi in quelli trattati con placebo, pari ad una differenza di circa mezzo secondo ¹. La limitazione della mobilità è stata valutata con l'ausilio di una scala di deambulazione per la sclerosi multipla a 12 items, la MSWS-12, con un punteggio che va da 0 (nessuna limitazione) a 100 (limitazione massima). Nel primo studio, il punteggio basale di 70 è migliorato di 5,05 punti con fampridina ed è peggiorato di 0,04 punti con placebo, ma la differenza tra i due gruppi non è stata significativa ¹. Nel secondo studio, il punteggio al momento dell'arruolamento era di 70 ed è migliorato di 2,59 punti con fampridina ed è diminuito di 0,83 punti con placebo, con una differenza statisticamente significativa.

Effetti indesiderati

Gli eventi avversi della fampridina sono dose-dipendenti. Nei due studi pubblicati nei quali la fampridina è stata impiegata alla dose di 10 mg a rilascio prolungato 2 volte al giorno, l'evento avverso più frequente, osservato in oltre il 12% dei pazienti, è l'infezione delle vie urinarie ². Il dato appare di difficile interpretazione perché la diagnosi di infezione urinaria si è basata generalmente su criteri clinici e non sull'esame batteriologico. L'ipotesi avanzata dalla ditta produttrice secondo cui il farmaco, largamente eliminato per via renale, potrebbe mimare i sintomi di una infezione urinaria non è sostenuta da prove ¹. Gli altri effetti indesiderati comuni, con una incidenza compresa tra l'1% e il 10%, sono di tipo neurologico e comprendono vertigini e disturbi dell'equilibrio, cefalea, parestesie, tremori, ansia, insonnia, astenia ². La fampridina aumenta il rischio convulsivo, ma al momento è difficile definire la frequenza precisa dell'evento. Nei due studi condotti nella sclerosi multipla, che avevano escluso pazienti con storia di attacchi epilettici o anormalità elettroencefalografiche, l'incidenza di convulsioni è stata la stessa del placebo (0,4%), ma casi di convulsioni sono stati riportati nella sorveglianza post-marketing ². La fampridina blocca i canali del potassio e può pertanto avere effetti pro-aritmogeni. Negli studi l'incidenza di aumenti dell'intervallo QT non è stata differente dal placebo, ma l'evento va sempre tenuto in considerazione soprattutto in presenza di altri fattori di rischio concomitanti per aritmie. Prima della commercializzazione della specialità, le informazioni riguardanti le grandi potenzialità terapeutiche della fampridina reperibili in Internet hanno portato alla prescrizione della preparazione galenica allestita in farmacia. La pratica sta continuando tuttora (anche in Italia) per ragioni legate presumibilmente al minor costo del galenico rispetto a quello della specialità a carico del paziente. Le formulazioni galeniche di fampridina comportano però un rischio molto alto di tossicità da sovradosaggio. In letteratura sono segnalati numerosi casi gravi legati all'assunzione di dosi elevate di farmaco con un quadro clinico caratterizzato da stato confusionale, convulsioni, stato epilettico, movimenti involontari e coreoatetoidi, aritmie cardiache e tachicardia ventricolare ^9-12.

Controindicazioni

Fampridina è controindicata nei pazienti con insufficienza renale leggera, moderata o grave (clearance della creatinina <80ml/min) e nei pazienti con anamnesi di convulsioni ².

Avvertenze

Negli anziani è opportuno controllare la funzione renale prima di impiegare la fampridina ². Il farmaco va inoltre impiegato con cautela nei pazienti con disturbi del ritmo cardiaco o della conduzione ².

Dosaggio

Una compressa da 10 mg, due volte al giorno, a distanza di 12 ore, a digiuno. La prescrizione iniziale deve essere limitata a 2 settimane di terapia perché in genere i benefici clinici dovrebbero essere identificati entro questo termine. Per valutare il miglioramento dopo 2 settimane è raccomandato un test del cammino.

 Bibliografia

1. European Medicines Agency (EMA). CHMP Assessment report for Fampyra (fampridine). Procedure No. EMEA/H/C/002097, 23 June 2011.www. ema.europa.eu.
2. Fampyra. Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP).
3. Vollmer T, Henney HR. Pharmacokinetics and tolerability of single escalation doses of fampridine sustained-release tablets in patients with multiple sclerosis: a Phase I-II, open label trial. Clin Ther 2009; 31:2206-14.
4. Food and Drug Administration. Center for Drug Evaluation and Research. Application number 22-2500000 Statistical Review 30 July 2009.
5. "Spasticity" in Martindale The complete Drug Reference. The Pharmaceutical Press, London. www.medicinescomplete.com.
6. Montané E et al. Oral antispastic drugs in non progressive neurologic diseases. Neurology 2004; 63:1357-63.
7. Goodman AD et al. Sustained-release oral fampridine in multiple sclerosis: a randomized, double-blind, controlled trial. Lancet 2009; 273:732-8.
8. Goodman AD et al. A phase III trial of extended release oral dalfampridine in multiple sclerosis. Ann Neurol 2010; 68:494-502.
9. Burton JM et al. 4-aminopyridine toxicity with unintentional overdose in four patients with multiple sclerosis. Neurology 2008; 71:1833-4.
10. Baduddrin A et al. 4-aminopyridine toxicity mimics autoimmune-mediated limbic encephalitis. Neurology 2009; 72:1100-1.
11. Schwam E. Severe accidental overdose of 4-aminopyridine due to a compounding pharmacy error. J Emerg Med 2011; 41:51-4.
12. King AM et al. 4-aminopyridine toxicity: a case report and review of the literature. J Med Toxicol 2012; 8:314-21.

Data di Redazione 08/12