Catumaxomab è il primo farmaco registrato dall'Agenzia Europea dei Medicinali nel trattamento intraperitoneale dell'ascite maligna in pazienti con carcinomi EpCAM-positivi quando una terapia standard non sia disponibile o non sia più attuabile ¹. Si tratta di un anticorpo monoclonale murino (ibrido ratto-topo) diretto specificamente contro tre tipi di cellule: la molecola di adesione delle cellule epiteliali (EpCAM, Epithelial Cell Adhesion Molecule, sovraespressa dalla maggior parte dei carcinomi), l'antigene CD3 (sovraespresso dai linfociti T) e le cellule immunitarie accessorie ². Questo triplice legame induce una reazione immunologica congiunta che si realizza attraverso svariati meccanismi (attivazione delle cellule T, citotossicità cellulo-mediata anticorpo-dipendente, citotossicità mediata da complemento, fagocitosi) e porta a distruzione delle cellule tumorali. Lo schema terapeutico basato sulle quattro infusioni intraperitoneali a dosi crescenti di 10, 20, 50 e 150 mcg è stato determinato sulla base di uno studio di fase I/II realizzato su 33 pazienti con ascite maligna sintomatica causata da cancro ovarico ³. I dati di farmacocinetica rilevati in 13 pazienti con carcinomi EpCAM-positivi indicano una variabilità interindividuale molto elevata ⁴. Nella maggior parte dei pazienti, le concentrazioni nel liquido ascitico sono aumentate con l'aumento del numero delle infusioni e delle dosi somministrate. L'esposizione sistemica è risultata bassa (<1%) e i livelli plasmatici hanno mostrato una tendenza alla diminuzione dopo il raggiungimento di un massimo dopo ogni infusione. L'emivita di eliminazione è stata di circa 2 giorni ⁴.

Efficacia clinica

L'ascite maligna è una condizione che si verifica nella fase terminale di vari tumori (ovaio, stomaco, mammella, pancreas, colon) e consiste nell'accumulo nella cavità intraperitoneale di liquido contenente cellule maligne. L'aspettativa di vita di questi pazienti oncologici è di pochi mesi. L'ascite causa sintomi quali nausea, anoressia, vomito, dolore addominale, dispnea, tosse, affaticamento ⁵. Quando il tumore diventa refrattario ad ogni ulteriore linea di chemioterapia, l'unico trattamento possibile per ridurre i sintomi rimane la paracentesi (rimozione di liquido ascitico mediante siringa). L'efficacia di catumaxomab è stata valutata in uno studio multicentrico, randomizzato, in aperto, di fase II/III, condotto su 258 pazienti oncologici stratificati per tipologia neoplastica (129 con tumore ovarico, 129 con tumore non ovarico) con ascite maligna sintomatica non più responsiva alla chemioterapia, con stato di performance di Karnofsky di almeno 60 ⁶. Lo studio ha confrontato catumaxomab più paracentesi verso la sola paracentesi. Catumaxomab è stato somministrato tramite quattro infusioni intraperitoneali (della durata di 6 ore) a dosi crescenti di 10, 20, 50 e 150 mcg nei giorni 0, 3, 7 e 10. La sopravvivenza senza paracentesi rappresentava la misura di esito primaria; gli end point secondari comprendevano il tempo alla prima paracentesi terapeutica necessaria, il miglioramento dei sintomi dell'ascite e la sopravvivenza globale. Nell'intera popolazione, la sopravvivenza senza paracentesi è risultata più lunga nel gruppo trattato con catumaxomab rispetto al gruppo di controllo: mediana di 46 giorni vs 11 giorni ⁶. Nei pazienti con tumori ovarici, i giorni di vita senza paracentesi sono stati 52 contro 11, mentre nei pazienti con tumori non ovarici (es. gastrico, mammario) 37 contro 14. Tutte le differenze nella dilazione nel ricorso alla paracentesi hanno raggiunto la significatività statistica ⁶. Il tempo mediano alla prima paracentesi terapeutica è stato di 77 giorni nel gruppo catumaxomab vs 13 giorni nel gruppo di controllo. Secondo gli sperimentatori, questo significherebbe 5 paracentesi in meno nei pazienti trattati con catumaxomab ⁶, ma lo studio presenta alcuni limiti di impostazione che non consentono di stabilire quante paracentesi il farmaco consenta realmente di evitare. L'assenza di cecità e di precisi criteri di riferimento ha lasciato al singolo clinico la scelta di procedere ad una paracentesi. Inoltre, i pazienti trattati con catumaxomab sono stati sottoposti a 4 paracentesi (all'inizio e alla fine dei ogni infusione), mentre quelli del gruppo di controllo ad una sola (al giorno 0). Catumaxomab si è dimostrato superiore alla sola paracentesi in alcuni sintomi dell'ascite, ma le numerose analisi statistiche usate per confrontare ogni singolo sintomo tra i due gruppi (nello studio ne sono state effettuate più di 10) aumentano considerevolmente il rischio di trovare differenze casuali prive di rilevanza clinica⁶. Lo stesso RCP del farmaco non menziona la possibilità di ottenere un miglioramento dei sintomi dell'ascite ². Catumaxomab non ha avuto alcun effetto sulla sopravvivenza globale, risultata di 72 giorni vs 68 giorni con la sola paracentesi. Nei pazienti con carcinoma gastrico (n=66), un sottogruppo dei pazienti con tumori non ovarici, la differenza nella sopravvivenza globale è stata significativa (71 giorni vs 44), ma anche in questo caso valgono le considerazioni precedenti circa la possibilità di trovare differenze significative, quando non esistenti, moltiplicando il numero delle analisi statistiche.

Effetti indesiderati

Nello studio registrativo, gli eventi avversi più comuni sono stati causati dal rilascio di citochine proinfiammatorie e cito-tossiche, indotto dal legame di catumaxomab con le cellule immunitarie e tumorali. Nonostante la premedicazione (prima dell'infusione a tutti i pazienti veniva somministrato 1 g di paracetamolo per via endovenosa), l'infusione di catumaxomab si è associata a febbre (60,5%), dolore addominale (42,7%), nausea (33,1%), vomito (27,4%), brividi (13,4%), affaticamento (10,6%) ⁶. Tali reazioni sono state generalmente lievi e moderate (grado 1 e 2 secondo i criteri CTCAE del National Cancer Institute americano), ma in una percentuale importante di pazienti hanno raggiunto il grado 3 e 4 CTCAE (gravi, pericolo di vita): 9,6% il dolore addominale, 5,7% la febbre, 3,2% la nausea e l'anoressia, 2,5% il vomito, 1,9% la diarrea e l'ipotensione, 1,6% la dispnea e 1,3% i brividi ⁶. Non vi sono stati casi di infezioni correlate al catetere. Il trattamento con catumaxomab si è associato anche a linfopenia (14%), leucocitosi (10,2%), anemia (8,9%) e ad un aumento asintomatico degli enzimi epatici (27%). La maggior parte dei pazienti trattati con catumaxomab ha sviluppato anticorpi anti-murini, ma non sono state osservate reazioni di ipersensibilità.

 Modalità di somministrazione

Catumaxomab deve essere somministrato per via intraperitoneale per 6 ore da un medico esperto tramite una pompa per infusione continua ². La soluzione per l'infusione viene preparata trasferendo il contenuto della siringa preriempita da 50 ml contenente catumaxomab in un tubo per perfusione collegato alla pompa di precisione (col rischio di contaminazione batterica). Il catetere per la somministrazione intraperitoneale deve essere posizionato sotto guida ecografica ² e va rimosso dopo 24 ore. Dopo il termine dell'infusione, il paziente va tenuto sotto controllo per un tempo adeguato (nello studio clinico i pazienti sono stati monitorati per 24 ore). Nello studio, il 98% dei pazienti è stato ricoverato per un periodo mediano di 11 giorni ².

Dosaggio

Lo schema posologico prevede 4 infusioni intraperitoneali: 1a dose 10 mcg il giorno 0 2a dose 20 mcg il giorno 3 3a dose 50 mcg il giorno 7 4a dose 150 mcg il giorno 10

 Costo

Un ciclo di terapia di 4 infusioni intraperitoneali da 10 mcg (1 fiala), 20 mcg (2 fiale da 10 mcg), 50 mcg (1 fiala) e 150 mcg (3 fiale da 50 mcg) ha un costo comprensivo dell'applicazione della procedura di risk sharing (che prevede uno sconto del 50% sul costo delle prime 2 confezioni) di 9.702 euro.

Bibliografia

1. European Medicines Agency (EMA). European Public Assessment Report (EPAR) for Removab (catumaxomab). www.ema.europa.eu.
2. Removab. Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP).
3.Burges A et al. Effective relief of malignant ascites in patients with advanced ovarian cancer by a trifunctional anti-EpCAM anti-CD3 antibody. A phase I/II study. Clin Canc Res 2007; 13:3899-905.
4. Ruf P et al. Pharmacokinetics, immunogenicity and bioactivity of the therapeutic antibody catumaxomab intraperitoneally administered to cancer patients. Br J Clin Pharmacol 2009; 69:617-25.
5."Malignat effusion" in Martindale The Complete Drug Reference. Pharmaceutical Press. London. www.medicinescomplete.com
6. Heiss MM et al. The trifunctional antibody catumaxomab for the treatment of malignat ascites due to epithelial cancer: Results of a prospective randomized phase II/III trial. In J Cancer 2010; 127:2209-21.

 Data di Redazione 08/2012