In queste settimane viene segnalata una intensa attività promozionale sul farmaco Rasilez (aliskiren) presso gli ambulatori dei medici di medicina generale. La ragione di questo attivismo è la promozione di un antipertensivo che, dopo la decadenza dell'obbligo della Diagnosi e del Piano Terapeutico, è diventato prescrivibile in fascia A anche nella medicina generale. Nel 2009, al suo esordio sul mercato, quale inibitore diretto della renina, aliskiren veniva presentato come un passo avanti rispetto ad ACE-inibitori e sartani, e sembrava destinato a sostituirli come farmaco agente sul Sistema Renina Angiotensina (RAS), pur se sostenuto da dati modesti. Negli studi di confronto, aliskiren non era infatti risultato né più efficace né più sicuro di ACE-inibitori e sartani (ma anche di calcio-antagonisti e diuretici) nel ridurre la pressione arteriosa e a differenza di ACE-inibitori (e sartani) mancava, come manca tutt'oggi, di dati indicanti la sua capacità di migliorare gli esiti clinici nel paziente iperteso. Il giudizio di IsF si concludeva con l'affermazione finale: "Sulla base delle evidenze disponibili non esistono ragioni di sorta perché aliskiren venga impiegato al posto dei numerosi antipertensivi disponibili meglio documentati e più economici" 1.
Per l'assenza di vantaggi terapeutici e un costo molto alto, aliskiren non è presente nel Prontuario Terapeutico della Regione Emilia Romagna. Il pacchetto informativo "tutto compreso" che viene lasciato ai medici, oltre al Riassunto delle caratteristiche del Prodotto (RCP), si compone di alcune brochure nelle quali viene costantemente sottolineato il meccanismo d'azione unico e innovativo di aliskiren. I titoli sono a questo proposito molto eloquenti: "A target con l'innovazione", "Modulazione innovativa del RAS" e i contenuti del tutto coerenti laddove si sostiene che "La modulazione del RAS esercitata da Rasilez (si lega alla renina impedendo all'enzima di catalizzare la trasformazione di angiotensina I in angiotensina II)- è profondamente diversa da quella delle altre due classi farmacologiche attive sul sistema (ACE-inibitori e sartani) da tempo disponibili. Gli ACE-inibitori, nella loro azione aspecifica e incompleta del sistema, influenzano solo parzialmente la trasformazione di angiotensina I in angiotensina II… I sartani esercitano invece un blocco a valle limitatamente all'azione dell'angiotensina II, della quale viene antagonizzata l'interazione con l'isoforma recettoriale AT1, dalla cui stimolazione dipendono gli effetti emodinamici e metabolici potenzialmente negativi dell'angiotensina II stessa. Oltre a una modulazione più alta e completa del RAS, Rasilez è in grado di influenzare le azioni biologiche potenzialmente negative della renina derivanti dalla interazione col recettore specifico sito sulla membrana cellulare a livello degli organi effettori".
Non v'è dubbio che con premesse così altisonanti -ancorché criptiche- si fa fatica a pensare di non trovarsi di fronte ad un progresso terapeutico vero. Peccato che alla prova dei fatti (studi clinici) questa innovatività non si sia mai concretizzata in una superiorità clinica. Poiché il medico non ha sempre il tempo e la pazienza di leggere tutto il materiale informativo che gli viene lasciato, è ragionevole pensare che i titoli, insieme a quanto verrà riferito a voce, possano fare la loro parte per convincerlo di avere a disposizione un farmaco "innovativo" importante, sinora appannaggio dei soli specialisti. Tra i vari inserti patinati a colori, uno in particolare, dal titolo DM news, merita di essere approfondito. Sotto il titolo "Il significato clinico dello studio Altitude", a proposito di Rasilez si parla di "modulazione innovativa del RAS per il trattamento dell'ipertensione arteriosa" facendo presagire risultati importanti dello studio stesso. Basta tuttavia leggere le conclusioni dell'articolo per capire che le cose non stanno proprio così: "Lo studio ALTITUDE ha evidenziato che il doppio blocco del RAS effettuato con Rasilez e un sartano o un ACE-inibitore non è utile per ridurre il rischio cardiovascolare".
La ditta dimentica però di dire che lo studio in questione è stato interrotto prematuramente per lo sfavorevole rapporto beneficio/sicurezza mostrato da aliskiren 2. Lo studio ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type-2 Diabetes Using Cardio-Renal Endpoints) è uno studio randomizzato, in doppio cieco, di fase III, della durata programmata di 4 anni, che ha coinvolto più di 8.600 pazienti con ipertensione controllata, nella maggior parte dei casi con diabete di tipo 2 e ad alto rischio di eventi cardiovascolari e/o renali.
L'obiettivo era confrontare l'efficacia di aliskiren (300mg/die) rispetto al placebo in termini di riduzione della morbilità e mortalità da cause cardiovascolari o renali in pazienti in terapia antipertensiva standard che includesse un ACE-inibitore o un sartano. Rispetto al follow up previsto, lo studio è stato interrotto dopo meno di 2 anni, nel momento in cui una analisi ad interim dimostrava una efficacia del farmaco non superiore a quella del placebo e un aumento significativo dei casi di ictus non fatali e di complicanze renali (insufficienza renale terminale o mortalità per cause renali), di iperkaliemia e ipotensione 3.
L'EMA ha imposto la modifica del foglietto illustrativo con l'introduzione della controindicazione dell'impiego di aliskiren in associazione ad un ACE-inibitore o ad un sartano nei pazienti con diabete o con insufficienza renale da moderata a grave 2. Inoltre per tutti gli altri soggetti è stata introdotta l'avvertenza di non utilizzare il farmaco insieme ad un ACE-inibitore o ad un sartano 2.
Queste azioni regolatorie appaiono molto più incisive rispetto alle prime misure precauzionali prese dall'Agenzia Europea nel dicembre scorso e recepite in Italia mediante una Nota Informativa Importante dell'AIFA 4. Nella Nota veniva infatti raccomandato di interrompere aliskiren e di non iniziarlo nei soggetti naive in presenza di un trattamento concomitante con un ACE-inibitore o un sartano solo nei pazienti diabetici, ma non con insufficienza renale moderata-grave 4. Inoltre, nella stessa non si faceva riferimento ai pazienti non diabetici nei quali si poteva quindi proseguire nell'abbinamento con un ACE-inibitore o un sartano.
Dopo l'insuccesso dello studio ALTITUDE per mancata efficacia e per lo sfavorevole profilo di sicurezza di aliskiren (in associazione ad ACE-inibitori e sartani), sono stati pubblicati (troppo tardi rispetto alla stampa della brochure?) gli esiti negativi di un altro studio. Si tratta di uno studio randomizzato, controllato con placebo, (ASPIRE) che si proponeva di valutare il grado di rimodellamento ventricolare dopo un infarto miocardico in 820 pazienti (un quarto dei quali diabetici) con frazione di eiezione ventricolare sinistra = 45% trattati con aliskiren o con placebo in aggiunta alla terapia standard 5. Nei pazienti post-infartuati con diabete, a fronte di una analoga frazione di eiezione ventricolare sinistra, aliskiren si è associato ad un aumento significativo dell'end point cardiovascolare composito costituito da morte, ospedalizzazione per scompenso cardiaco, reinfarto, ictus rispetto al placebo (17% vs 7%) 5.
E' vero, si dirà, sono studi realizzati in pazienti ipertesi complicati, ad altro rischio cardiovascolare o post-infartuati, che non rappresentano la maggioranza dei pazienti ipertesi che frequentano gli ambulatori dei medici di medicina generale, ma sulla base di quali argomentazioni cliniche si può sostenere che aliskiren è un farmaco affidabile che può trovare un posto nel trattamento dell'ipertensione arteriosa non solo nei pazienti diabetici, dove gli ACE-inibitori sono elettivi, ma anche in tutto il resto della popolazione ipertesa?
1. Aliskiren. La Bussola. Informazioni sui Farmaci 2009; 33:27-9.
2. EMA Press Release 17 February 2012. European Medicines Agency recommends new contraindications and warnings for aliskiren-containing medicines. www.ema.europa.eu.
3. EMA, Press Release 22 December 2011. European Medicines Agency starts review of aliskiren-containing medicines following termination of ALTITUDE study. www.ema.europa.eu.
4. AIFA. Nota Informativa Importante. Dicembre 2011. www.agenziafarmaco.it.
5. Shah AM et al. Left ventricular systolic and diastolic function, remodelling, and clinical outcomes among patients with diabetes following myocardial infarction and the influence of direct rennin inhibition with aliskiren. Eur J Heart Fail 2012; 14:185-92.
Data di Redazione 08/2012