Proprietà farmacologiche

La caffeina rappresenta il farmaco di scelta nel trattamento dell'apnea primaria del neonato prematuro ^1,2. Per questo impiego si è fatto sinora ricorso alla preparazione galenica. Peyona è una specialità a base di caffeina registrata tramite procedura centralizzata europea ³. La caffeina è una metilxantina (come la teofillina) che antagonizza i recettori dell'adenosina e stimola il sistema nervoso centrale aumentando la frequenza del respiro e la ventilazione minuto. Rispetto alla teofillina presenta un indice terapeutico più elevato, un maggiore assorbimento enterico e una emivita più lunga. La caffeina citrato può essere somministrata sia per via endovenosa che per via orale, tramite un sondino naso-gastrico. In soluzione acquosa il farmaco si dissocia rapidamente e la comparsa d'azione avviene entro pochi minuti dall'inizio dell'infusione endovenosa. Dopo somministrazione orale, il picco delle concentrazioni plasmatiche si raggiunge tra 30 minuti e 2 ore ⁴. Il metabolismo della caffeina nei neonati prematuri è molto limitato a causa dell'immaturità dei loro sistemi enzimatici epatici e la maggior parte del farmaco viene eliminata immodificata attraverso le urine. Per l'immaturità della funzione renale, nei lattanti l'eliminazione è molto più lenta di quanto non lo sia negli adulti e l'emivita è di circa 3-4 giorni ^1,4. La dose raccomandata di 20 mg/kg di caffeina citrato (corrispondenti a 10 mg di caffeina base) consente di raggiungere livelli terapeutici di caffeina base di 10-20 mg/l, anche se occasionalmente può essere necessario arrivare a 25-35 mg/l. Al dosaggio standard non è necessario controllare periodicamente le concentrazioni plasmatiche del farmaco ^1,4. Nella pratica clinica, la durata del trattamento viene determinata in base alla risposta al trattamento; l'RCP raccomanda di sospendere la somministrazione di caffeina quando il neonato non ha presentato per 5-7 giorni un attacco importante di apnea ⁴.

Efficacia clinica

L'apnea primaria del prematuro è una evenienza che in Europa interessa 0,5-1,2 neonati su 10.000. L'incidenza è inversamente proporzionale all'età gestazionale. Questi neonati hanno un respiro periodico (rapidi atti respiratori con brevi pause) imputabile a immaturità del centro respiratorio midollare. Se la pausa dura più di 20 secondi (apnea) possono insorgere ipossiemia e bradicardia tali da richiedere un pronto ricorso alla ventilazione meccanica ². In uno studio controllato, in doppio cieco, 85 neonati prematuri (età gestazionale 28-32 settimane) con 6 o più episodi di apnea al giorno sono stati randomizzati a placebo o ad una dose endovenosa di attacco di 20 mg/kg di caffeina citrato, seguita, dopo circa 24 ore, da una dose quotidiana di mantenimento di 5 mg per via endovenosa od orale (tramite sondino naso-gastrico) per 10 giorni ⁵. Il protocollo consentiva il ricorso ad una terapia di salvataggio open label con caffeina citrato nei neonati in cui l'apnea fosse rimasta incontrollata. La caffeina si è dimostrata significativamente più efficace del placebo nella percentuale di prematuri con riduzione di almeno il 50% degli episodi di apnea (69% vs 37%) o completamente senza apnea (24% vs 0%) in un periodo di 7-10 giorni ⁵. La somministrazione rescue di caffeina si è resa necessaria nel 31% dei prematuri del gruppo caffeina e nel 43% nel gruppo di controllo. Un altro studio, controllato, randomizzato, più recente e molto più ampio, il CAP (Caffeine for Apnea of Prematurity), ha valutato l'efficacia e la sicurezza della caffeina in 2.006 prematuri con misure di esito secondarie a breve termine ⁶ e misure di esito primarie a lungo termine ⁷. I neonati, dal peso compreso tra i 500 e i 1.250 g, sono stati trattati con caffeina citrato (20 mg/kg come dose di attacco seguita da una dose di mantenimento di 5 mg/kg/die per via orale o endovenosa) o con placebo sino ad eliminazione dell'apnea. Il periodo medio di trattamento è stato di 37 giorni ⁷. A breve termine (36 settimane di età post-mestruale) la caffeina ha ridotto in modo significativo l'incidenza di displasia broncopolmonare, definita come fabbisogno supplementare di ossigeno, dal 47% al 36% (gruppo di controllo) senza differenze in termini di mortalità, enterite necrotizzante, crescita e segni ultrasonografici di danno cerebrale rispetto al placebo ⁶. A lungo termine, 18-21 mesi di età correlata dei neonati (calcolata in base alla data presunta del parto), l'end point primario composito di morte o sopravvivenza con grave disabilità (paralisi cerebrale, ritardo cognitivo, sordità o cecità) è stato osservato nel 40,2% dei neonati trattati con caffeina (337/937) e nel 46,2% di quelli trattati con placebo (431/932) ⁷. A determinare la superiorità statisticamente significativa della caffeina nei confronti del placebo è stata la sua maggiore efficacia nel ridurre l'incidenza di due componenti della disabilità neurologica, la paralisi cerebrale (4,4% vs 7,3%) e il ritardo cognitivo (33,8% vs 38,3%), mentre non sono emerse differenze tra i due gruppi nella incidenza di morte, sordità o cecità ⁷. Una analisi post-hoc ha indicato che il beneficio della caffeina sulla disabilità neurologica è maggiore nei neonati che al momento della randomizzazione avevano bisogno di un supporto respiratorio ⁸. Al follow up a 5 anni di età correlata dei prematuri inclusi nello studio CAP non sono emerse differenze tra i neonati originariamente trattati con caffeina (n=833) e i neonati trattati con placebo (n=807) per ciò che riguarda la mortalità e la sopravvivenza con grave disabilità neurologica (21,1 vs 24,8%) ⁹. Dopo 5 anni è risultata simile tra i due gruppi anche l'incidenza del ritardo cognitivo (4,9% vs 5,1%) ⁹.

 Effetti indesiderati

I dati sulla sicurezza della caffeina nel trattamento dell'apnea del prematuro sono molto limitati. L'RCP del prodotto, afferma che gli eventi avversi più comuni della caffeina, aventi una incidenza compresa tra lo 0,1% e l'1%, sono irritabilità, agitazione, tachicardia e intolleranza alimentare ⁴. Secondo un revisione della Cochrane, che ha valutato l'efficacia relativa della caffeina e della teofillina nel trattamento dell'apnea del prematuro (5 studi per un totale di 108 neonati), gli effetti indesiderati rilevati, tachicardia e intolleranza alimentare, richiedenti un aggiustamento del dosaggio, sono stati meno frequenti con la caffeina ¹⁰. L'enterite necrotizzante è una causa comune di morbi-mortalità nei neonati prematuri. Vi sono segnalazioni di un possibile legame tra l'uso di metilxantine e lo sviluppo di enterite necrotizzante, ma non è stata stabilita una relazione causale certa. Nello studio condotto su 85 prematuri, nella fase in doppio-cieco l'enterite necrotizzante è stata diagnosticata in due neonati del gruppo caffeina e in uno del gruppo placebo, ed in tre neonati trattati con caffeina durante la fase open label dello studio ⁴. Tre dei neonati che hanno sviluppato enterite necrotizzante sono deceduti. Nello studio CAP, tra i 2.006 neonati prematuri, l'incidenza di enterite necrotizzante nel gruppo trattato con caffeina è risultata simile a quella osservata nel gruppo placebo ⁶.

 Avvertenze

Poiché una sovracrescita batterica dell'intestino è associata allo sviluppo di enterite necrotizzante, la somministrazione contemporanea di farmaci che sopprimono l'acidità gastrica (inibitori di pompa protonica o anti-H2) in teoria può far aumentare il rischio di tale evento ⁴.

Dosaggio

20 mg/kg come dose di attacco da somministrare lentamente tramite una infusione endovenosa in 30 minuti. Dopo 24 ore, si possono somministrare dosi di mantenimento di 5 mg/kg ogni 24 ore mediante infusione lenta della durata di 10 minuti. In alternativa, le dosi di mantenimento di 5 mg/kg si possono somministrate attraverso un sondino naso-gastrico.

Costo

Il trattamento di un neonato prematuro dal peso medio alla nascita di circa 1 kg, pari a quello dei neonati inclusi nello studio CAP, della durata di 37 giorni (periodo medio di trattamento dello studio) con Peyona ha un costo di 730 euro, pari a 37 fiale (la ditta produttrice raccomanda di scartare il farmaco inutilizzato). Un analogo trattamento con la caffeina citrato galenico da 10 mg (Monico) ha un costo di 96 euro (pari ad un totale di 40 fiale).

Bibliografia

1. Caffeine citrate in Medicines for Children. Royal College of Pediatrics and Child Health Pubblications Limited. 2003 pag. 80-1.
2. Henderson-Smart DJ and De Paoli AG. Methylxanthine treatment for apnoea in preterm infants. Cochrane Database Syst Rev 2010; Dec 8; (12):CD0001402.
3. European Medicines Agency (EMA). European Public Assessment Report (EPAR) for caffeine (Peyona). www.ema.europa.eu.
4. Peyona. Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP).
5. Erenberg A et al. Caffeine citrate for the treatment of apnea of prematurity: a double-blind, placebo-controlled study. Pharmacotherapy 2000; 20:644-52.
6. Schmidt B et al. for the Caffeine forApnea of Prematurity Trial Group. Caffeine therapy of prematurity. New Engl J Med 2006; 354:2112-21.
7. Schmidt B et al. for the Caffeine for Apnea of Prematurity Trial Group. Long-term effects of caffeine therapy for apnea prematurity. New Engl J Med 2007; 357:1893-902.
8. Davis PG et al. for the Caffeine for Apnea of Prematurity Trial Group. Caffeine for Apnea of Prematurity Trial: benefits may vary in subgroups. J Pediatr 2010; 156:382-7.
9. Schmidt B et al. for the Caffeine forApnea of Prematurity Trial Group. Survival without disability to age of 5 years after neonatal caffeine therapy for apnea of prematurity. JAMA 2012; 307:275-82.
10.Henderson-Smart DJ and Steer PA. Caffeine versus theophylline for apnea in preterm infants. Cochrane Database Syst Rev 2010Jan20;(1):CD000273.11.

Data di Redazione 08/2012