BUSSOLA

Sibutramina

 Mauro Miselli

 Daniela Zanfi

Proprietà farmacologiche
La sibutramina è una feniletilamina, sviluppata originariamente come antidepressivo. Nel corso degli studi, l'azione antidepressiva si è rivelata modesta rispetto a quella anoressizzante ed è in quest'ultima direzione che è proseguita la valutazione clinica del farmaco, ora registrato e commercializzato come dimagrante.
La sibutramina e, in misura ancora maggiore, i suoi due metaboliti principali, sono potenti inibitori della ricaptazione della serotonina e della noradrenalina. Pur essendo un anoressizzante centrale, la sibutramina non induce o aumenta il rilascio né di noradrenalina né di serotonina; questa differenza rispetto alla fenfluramina e alla dexfenfluramina costituisce elemento di relativa sicurezza sotto il profilo degli effetti indesiderati, effetti attribuiti, per queste ultime, alla maggiore disponibilità di serotonina in circolo.
L'efficacia della sibutramina nel ridurre il peso corporeo deriverebbe da un duplice meccanismo d'azione: da un lato, grazie all'aumento dell'attività serotoninergica, il farmaco ridurrebbe l'assunzione di cibo inducendo il senso di sazietà, dall'altro aumenterebbe il dispendio energetico, stimolando la termogenesi (attivazione dei recettori beta-3)¹.
La sibutramina viene ben assorbita per via orale. La demetilazione che subisce al primo passaggio epatico dà origine a metaboliti attivi che vengono poi coniugati e idrolizzati, sempre a livello epatico, a composti inattivi, escreti principalmente attraverso le urine. La lunga emivita dei metaboliti (14-16 ore) consente una sola somministrazione al giorno^2,3.

Efficacia clinica
Gli studi clinici hanno valutato un end point surrogato rappresentato dalla perdita di peso, senza tuttavia mettere in rapporto questo calo ponderale con il passaggio dei pazienti da una classe di rischio ad un'altra.
Nel corso degli studi clinici, della durata fino ad un anno, i pazienti trattati con sibutramina hanno conseguito un calo di peso superiore a quello dei pazienti trattati con placebo. La diminuzione di peso è risultata dose-dipendente come ha dimostrato uno studio multicentrico, finalizzato alla definizione del dosaggio, condotto su 1047 pazienti, che ha confrontato la sibutramina a 1-5-10-15-20 e 30 mg/die con il placebo per 24 settimane⁴. La somministrazione del farmaco era associata a dieta ed esercizio fisico. I pazienti hanno perso rispettivamente 1,8 / 3,1 / 4,4 / 5,3/ 6,5 kg rispetto a 0,9 kg con placebo. In un altro studio su 236 pazienti, 5 mg di sibutramina hanno prodotto risultati sovrapponibili al placebo; i pazienti trattati con 10 e 15 mg di sibutramina hanno ottenuto una perdita di peso simile (3,7 e 3,5 kg rispettivamente in più rispetto al placebo)⁵. Indipendentemente dalla dose somministrata, circa il 15% dei pazienti non risponde al trattamento; qualora ci si trovi di fronte a questa evenienza, la prosecuzione della somministrazione non è indicata. Un dimagrimento superiore all'1% nell'arco del primo mese di trattamento sembra essere un indicatore di una buona risposta a lungo termine.
Negli studi in cui il trattamento è stato sospeso dopo 6 mesi, i pazienti hanno in parte recuperato il peso perduto. Negli studi della durata di un anno, la diminuzione di peso è risultata massima nell'arco di sei mesi ed è stata mantenuta nei restanti sei.
Uno studio multicentrico, in doppio cieco, pubblicato recentemente, ha valutato l'efficacia del farmaco somministrato per due anni, nel mantenere la riduzione di peso. Dopo 6 mesi di trattamento con sibutramina al dosaggio di 10 mg associata ad una dieta ipocalorica personalizzata, i pazienti che avevano ottenuto una riduzione ponderale minima del 5% (467) sono stati randomizzati ad ulteriori 18 mesi di trattamento con sibutramina (352) o placebo (115). Nel corso dello studio, ai pazienti che recuperavano peso è stato aumentato il dosaggio del farmaco da 10 mg a 15 mg dopo il primo chilo e da 15 a 20 mg in caso di incremento di un ulteriore chilo. Nella parte terminale dello studio, più della metà dei pazienti entrati nella fase di mantenimento (52%) assumeva 20 mg al giorno di sibutramina. Dei 204 pazienti trattati con sibutramina che hanno completato lo studio, 83 (43%) hanno mantenuto almeno l'80% della riduzione massima di peso ottenuta nei primi 6 mesi rispetto a 9 dei 57 (16%) del gruppo placebo. Quasi il 70% dei pazienti trattati ha mantenuto una diminuzione di peso pari al 5% del peso iniziale e quasi la metà ha mantenuto una riduzione superiore al 10%⁶.
Uno studio ha valutato la capacità dell'orlistat di incrementare la perdita di peso già ottenuta, nel corso di un anno di trattamento, con sola sibutramina. Dopo 16 settimane il peso corporeo non si è modificato significativamente in nessuno dei due gruppi (sibutramina o sibutramina + orlistat)⁷.

Effetti indesiderati
Gli effetti indesiderati sono dose-dipendenti. La sibutramina provoca un aumento della pressione arteriosa (mediamente 2-3 mmHg della diastolica) e della frequenza cardiaca (da 3 a 6 battiti al minuto); nei pazienti obesi, che sono già a rischio per problemi cardiovascolari, possono verificarsi aumenti anche significativi, potenzialmente pericolosi. Nello studio della durata di due anni, l'incremento pressorio e della frequenza cardiaca si è manifestato nell'8% dei trattati rispetto al 3% del placebo. In tutti i pazienti in terapia con sibutramina la pressione arteriosa e la frequenza cardiaca vanno monitorate. In caso di aumenti persistenti il trattamento va interrotto. Altri effetti indesiderati riportati con maggiore frequenza rispetto al placebo sono stati nausea (7% vs. 1%), bocca secca (9% vs. 3%), stitichezza (9% vs. 4%), dolori addominali (8% vs. 4%) e insonnia (8% vs. 3%); il 14% dei pazienti ha sospeso il trattamento per la comparsa di effetti indesiderati. Al momento il farmaco non sembra causare anomalie delle valvole cardiache⁸ come quelle che hanno portato al ritiro di fenfluramina e dexfenfluramina, e non ci sono per ora segnalazioni di casi di ipertensione polmonare primaria. E' opportuno tuttavia prestare attenzione all'eventuale insorgere di sintomi quali dispnea progressiva, dolore toracico ed edema alle caviglie. E' stato riportato un episodio psicotico in una paziente senza storia di malattie psichiatriche⁹.

Controindicazioni e precauzioni
La sibutramina è controindicata nei pazienti che hanno una storia di malattia coronarica, insufficienza cardiaca, aritmie, patologie cerebrovascolari (ictus o TIA), arteriopatia periferica occlusiva e ipertensione non controllata (> 145/90 mmHg). Viene controindicata, inoltre, in caso di insufficienza epatica e renale grave, ipertiroidismo, glaucoma ad angolo chiuso, ipertrofia prostatica benigna e in presenza di malattie psichiatriche.
Prima di intraprendere il trattamento, e ad intervalli regolari nel corso dello stesso, occorre controllare i valori pressori. In caso di innalzamento della pressione (oltre 10 mmHg) o di aumento della frequenza cardiaca (oltre 10 battiti/min.) in due rilevazioni consecutive, il trattamento deve essere sospeso.
Non essendovi dati di sicurezza in gravidanza, le donne in età fertile dovrebbero impiegare un adeguato metodo contraccettivo. Contoindicata anche durante l'allattamento.

Interazioni farmacologiche
L'assunzione contemporanea con altri farmaci serotoninergici, come gli antidepressivi SSRI o farmaci antiemicranici può scatenare una rara ma pericolosa "sindrome serotoninica" e va perciò evitata. Controindicati anche litio, meperidina, pentazocina, fentanyl e destrometorfano. Il farmaco non deve essere assunto prima di due settimane dalla sospensione di MAO-inibitori.
Inibitori del CYP3A4 come il ketoconazolo, l'eritromicina e la ciclosporina possono aumentare le concentrazioni sieriche di sibutramina. I pazienti che assumono sibutramina insieme a questi farmaci possono manifestare incrementi pressori superiori a quelli indotti dalla sola sibutramina. Particolare attenzione va posta all'associazione con tutti i farmaci che possono indurre aumenti della pressione.

Dosaggio e durata del trattamento
La dose iniziale raccomandata di sibutramina è di 10 mg al giorno. Se dopo 4 settimane non si ottiene una perdita di peso adeguata (circa 2 kg), e se il farmaco è ben tollerato, si può passare a 15 mg al giorno. Se neppure con questo dosaggio si ottiene un dimagrimento adeguato, il trattamento va sospeso. Il farmaco deve essere impiegato in associazione ad una dieta ipocalorica.

Costo
Il costo di un mese di trattamento è di circa 80 €.