Proprietà farmacologiche

La vinflunina è un alcaloide della vinca registrato tramite procedura centralizzata europea nel trattamento di seconda linea del tumore della vescica dopo fallimento di un regime a base di platino ¹. L'iter legislativo del farmaco è risultato piuttosto contrastato; l'approvazione è avvenuta infatti dopo una lunga discussione in seno alla commissione tecnica dell'EMA e un voto a maggioranza. La vinflunina è un derivato fluorurato della vinblastina. Come tutti gli alcaloidi della vinca si lega alla tubulina e ne inibisce la polimerizzazione in microtubuli, bloccando la mitosi e l'apoptosi cellulare ². La farmacocinetica della vinflunina è lineare nell'intervallo delle dosi somministrate (da 30 mg/m² a 400 mg/m²).

L'esposizione ematica correla significativamente con la gravità della leucopenia e della neutropenia ². Il volume di distribuzione è ampio. Tutti i metaboliti identificati sono prodotti dal citocromo CYP3A4; il 4-O-deacetilvinflunina (DVFL), l'unico metabolita attivo, viene prodotto da esterasi multiple. L'eliminazione è prevalentemente fecale (2/3) e solo in parte (1/3) urinaria. L'emivita della vinflunina è di circa 40 ore, mentre quella del principale metabolita attivo DVFL supera le 120 ore ².

Efficacia clinica

Il carcinoma a cellule transizionali del tratto uroteliale comprende principalmente il carcinoma della vescica (90%) e il cancro della pelvi renale (9%) e dell'uretere (1%) ³. La cistectomia radicale rappresenta il trattamento elettivo delle neoplasie che invadono in profondità la parete vescicale infiltrandola ³. Quando la malattia è localmente avanzata o metastatizzata, se non viene trattata è associata a sopravvivenza mediana di 3-6 mesi. In questi pazienti viene proposta in genere la chemioterapia. Gli schemi a base di cisplatino sembrano i più efficaci nel migliorare l'aspettativa di vita del paziente (che rimane comunque di soli 13 mesi). In caso di fallimento della chemioterapia contenente cisplatino, non esiste un regime terapeutico consolidato: farmaci di seconda linea possono essere taxani e pemetrexed.

La valutazione clinica della vinflunina si basa su un unico studio di fase III, multicentrico, in aperto, condotto su 370 pazienti con carcinoma a cellule transizionali del tratto uroteliale ^1,4. I pazienti arruolati dovevano presentare una malattia in fase avanzata o metastatica, in progressione dopo una prima linea contenente cisplatino e un performance status ECOG (Eastern Co-operative Oncology Group) da 0 a 1. In aggiunta alla BSC (Best Supportive Care, miglior terapia di supporto), i pazienti sono stati randomizzati al trattamento con vinflunina (280 mg/m² o 320 mg/m² ogni 3 settimane mediante infusione endovenosa di 20 minuti) o a nessun trattamento. Dopo un follow up di 30 mesi, l'analisi di efficacia secondo il criterio dell'"intention to treat" (estesa quindi a tutti i pazienti randomizzati) non ha mostrato una differenza statisticamente significativa nella sopravvivenza globale (end point primario) tra i due gruppi: 6,9 mesi con l'aggiunta di vinflunina e 4,6 mesi con la sola terapia di supporto (hazard ratio 0,88; IC 95% 0,69-1,12). Ad una analisi multi-variata predeterminata che ha preso in considerazione i fattori prognostici (es. performance status, coinvolgimento viscerale, precedente radioterapia pelvica) la differenza tra i due gruppi ha raggiunto la significatività statistica con una hazard ratio di 0,77 (IC 95% 0,61-0,98).

Come rilevato dal CHMP dell'EMA, il protocollo sperimentale presenta alcuni punti critici: nello studio sono stati infatti arruolati pazienti non in fase avanzata o metastatica né in progressione dopo una prima linea con cisplatino. Questi pazienti, inoltre, in genere presentano un ECOG performance status superiore a 2 e non tra 0 e 1 scelto come criterio di inclusione dello studio ¹. L'esclusione dei 13 pazienti con violazioni clinicamente importanti al protocollo di base ha portato ad una analisi post-hoc sui 357 pazienti eleggibili per il trattamento. Questa ulteriore analisi ha dimostrato un aumento significativo della sopravvivenza globale con vinflunina, 6,9 mesi verso 4,3 mesi, corrispondente ad una hazard ratio di 0,78 (IC 95% 0,61-0,99). In ogni caso, indipendentemente dalle analisi di questo genere che, com'è noto, moltiplicano le possibilità di trovare una significatività statistica anche quando non esistente, la differenza nella sopravvivenza mediana tra i due gruppi è stata di 2 mesi. La sopravvivenza libera da progressione (PFS, Progressione Free Survival), misura di esito secondaria, è risultata di 3 mesi con vinflunina + BSC e di 1,5 mesi con la sola BSC (differenza statisticamente significativa).

Effetti indesiderati

I pazienti con carcinoma a cellule transizionali del tratto uroteliale trattati con vinflunina in due studi di fase II e nello studio di fase III sono stati in tutto 450^1,2. Nello studio di fase III, l'incidenza degli effetti indesiderati gravi è stata del 62% nel gruppo vinflunina e del 47% nel gruppo BSC. I principali eventi avversi riguardano il sistema ematologico. Il 54,6% dei pazienti ha manifestato una neutropenia di grado 3-4; una neutropenia febbrile (definita come conta assoluta dei neutrofili <1.000/mm³ e febbre ≥38,5 °C) ha interessato il 6,7% dei pazienti; nel 4,2%, la neutropenia di grado 3-4 si è associata ad una infezione. Complessivamente 6 pazienti (pari all'1,3%) sono morti a causa di una infezione sorta come complicazione della neutropenia ^1,2. Anemia e trombocitopenia gravi sono state osservate rispettivamente nel 17,3% e nel 4,9% dei pazienti trattati con vinflunina^1,2. La stitichezza è un effetto di classe degli alcaloidi della vinca: il 15,3% dei pazienti ha presentato questa reazione avversa in forma grave ¹. La stitichezza è reversibile e non cumulativa. La scheda tecnica del farmaco raccomanda l'adozione di misure preventive (idratazione e uso di lassativi) dal giorno 1 al giorno 5 o 7 di ogni ciclo di trattamento ². L'ileo di grado 3-4 riportato nel 2,7% dei pazienti si è risolto dopo terapie mediche ¹. Anche gli eventi cardiaci sono un effetto noto degli alcaloidi della vinca. Il rapporto dell'EMA fa riferimento ad alcuni casi di prolungamento del QT così come ad eventi ischemici miocardici nello 0,6% dei pazienti trattati con vinflunina: un paziente è deceduto in seguito ad infarto e un altro in seguito ad arresto cardiopolmonare¹.

Interazioni

La vinflunina viene metabolizzata principalmente dall'isoenzima CYP3A4 del citocromo P450, pertanto la somministrazione concomitante di farmaci inibitori o induttori o di questo enzima può aumentare o diminuire le concentrazioni ematiche della vinflunina². E' stata documentata una interazione clinicamente significativa tra vinflunina e doxorubicina liposomiale o pegilata che ha prodotto un aumento dal 15% al 30% della biodisponibilità della vinflunina e una riduzione da 2 a 3 volte dei livelli ematici della doxorubicina². Secondo uno studio in vitro, tali cambiamenti potrebbero essere correlati ad un adsorbimento di vinflunina sui liposomi e ad una modificata distribuzione ematica di entrambi i farmaci ². Negli studi non sono state osservate interazioni farmacocinetiche tra vinflunina e cisplatino, carboplatino, capecitabina, doxorubicina o gemcitabina^1,2.

Dosaggio

La posologia raccomandata è di 320 mg/m² mediante infusione endovenosa della durata di 20 minuti ogni 3 settimane.

Costo

Il costo di un trattamento di 3 mesi con vinflunina (4 infusioni) in un paziente di peso e altezza medi supera i 10.600 euro. Il farmaco è sottoposto a payment by results, è previsto cioè un rimborso del 100% da parte della ditta produttrice per i pazienti non responders.

Bibliografia

1. European Medicines Agency (EMA). CHMP Assessment Report for Javlor (vinflunine ditartrate). Procedure No. EMEA/H/C/000983.
2. Javlor. Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto.
3. Malignant neoplasms of the bladder. In Martindale The Complete Drug Reference" The Pharmaceutical Press, London. www.medicinescomplete.com.
4. Bellmunt J et al. Phase III trial of vinflunine plus best supportive care compared with best supportive care alone after a platinum-containing regimen in patients with advanced transitional cell carcinoma of the urothelial tract. J Clin Oncol 2009; 27: 4451-61.