Eltrombopag è il primo agonista orale dei recettori per la trombopoietina. E' stato registrato tramite procedura centralizzata europea nel trattamento della porpora trombocitopenica immunitaria (idiopatica) cronica nei pazienti splenectomizzati non responsivi ad altri farmaci e nei pazienti non splenectomizzati già pretrattati, non candidabili all'intervento chirurgico ¹. Somministrato una volta al giorno, eltrombopag induce un aumento dose-dipendente della conta piastrinica rilevabile entro una settimana ¹. Dopo la sospensione del farmaco, le piastrine ritornano ai livelli basali entro 2 settimane. Una volta assorbito, eltrombopag viene metabolizzato ed eliminato immodificato prevalentemente con le feci e in misura inferiore con le urine sotto forma di metaboliti ². L'emivita plasmatica è di 21-32 ore.

Efficacia clinica

Nel trattamento della porpora trombocitopenica idiopatica in prima linea vengono impiegati corticosteroidi e immunoglobuline. I trattamenti di seconda linea prevedono alcuni approcci terapeutici a partire dalla splenectomia, in grado di produrre lunghe remissioni (5-6 anni) nel 60-80% dei pazienti ³, dall'azatioprina alla ciclosporina sino al rituximab (incluso nella legge 648 per questa indicazione) e al fattore di crescita piastrinico romiplostim, l'ultimo farmaco registrato con questa indicazione. Gli studi randomizzati, controllati, che hanno valutato l'eltrombopag nel trattamento della porpora trombocitopenica immunitaria (PTI) idiopatica sono 3 ^4-6. Il primo studio, di fase II, ha mostrato un aumento dose-dipendente delle piastrine ⁴. 118 pazienti con PTI cronica e conta piastrinica inferiore a 30.000/µl, refrattari ad almeno un trattamento standard, sono stati randomizzati a eltrombopag 30 mg/die, 50 mg/die e 75 mg/die o a placebo ⁴. Una conta piastrinica ≥ 50.000/µl al 43° giorno (misura di esito principale) è stata raggiunta dal 28%, 70% e 81% dei pazienti trattati rispettivamente con eltrombopag 30 mg, 50 mg, 75 mg e dall'11% dei pazienti trattati con placebo. Il secondo studio, di fase III, in doppio cieco, è stato condotto su 114 pazienti con porpora trombocitopenica idiopatica (da almeno 6 mesi) con conta piastrinica inferiore a 30.000/µl già trattati in precedenza con uno o più farmaci per la PTI (comprendenti corticosteroidi, immunoglobuline e.v., ciclosporina, rituximab) o ancora in trattamento con una dose stabile da almeno 4 settimane ⁵. Più della metà di loro aveva ricevuto 3 o più trattamenti per la PTI e il 39% era stato sottoposto a splenectomia. I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 2:1 ad eltrombopag 50 mg al giorno o a placebo per 6 settimane; la randomizzazione è stata stratificata in base alla splenectomia, alla concomitante terapia per PTI in atto e alla conta piastrinica basale (≤ 15.000 unità/µl). La dose di eltrombopag è stata aumentata a 75 mg/die dopo 3 settimane di trattamento in funzione della conta piastrinica individuale. Al 43° giorno, l'end point primario di efficacia, definito come percentuale di pazienti con conta piastrinica > 50.000 unità/µl, è risultato significativamente più alto con eltrombopag che con placebo: 59% vs 16%. La risposta è stata simile a prescindere dal trattamento per la PTI in atto, dalla splenectomia e dalla conta piastrinica basale. I sanguinamenti di qualunque grado OMS (misura di esito secondaria) si sono verificati con minore frequenza nei pazienti trattati con eltrombopag rispetto a quelli trattati con placebo: 39% vs 60%. Nel terzo studio controllato, in doppio cieco, RAISE, 197 pazienti con porpora trombocitopenica idiopatica e conta piastrinica inferiore a 30.000 unità/µl, il 35% dei quali splenectomizzati, già trattati con uno o più farmaci per la PTI (81% con almeno 2 farmaci e 52% con almeno 3) o ancora in trattamento con una dose stabile da più di 4 settimane, sono stati randomizzati a eltrombopag 50 mg/die (aumentato successivamente a 75 mg nei non responders) o a placebo per un periodo di 6 mesi ⁵. Una conta piastrinica compresa tra le 50.000 e le 400.000 unità/µl (end point primario) dopo 6 mesi di trattamento è stata raggiunta da un numero di pazienti significativamente più alto nel gruppo eltrombopag che in quello placebo (79% vs 28%). Tale risultato era indipendente dalla condizione di splenectomia, dalla conta piastrinica basale o dai farmaci utilizzati per la PTI. Inoltre, nei pazienti trattati con eltrombopag si è osservata una minore incidenza di eventi emorragici clinicamente rilevanti (grado 2-4 della scala OMS) rispetto al braccio placebo (33% vs 53%).

Effetti indesiderati

Nello studio di maggiori dimensioni e durata (RAISE), gli effetti indesiderati più frequenti associati al trattamento con eltrombopag sono stati nausea e vomito (19% vs 9% con placebo)5. Rispetto al placebo, i pazienti trattati con eltrombopag hanno manifestato anche una maggiore incidenza di alterazioni epatiche con aumento (3 volte superiore alla norma) di alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST) (7% vs 3% con placebo) e bilirubina (4% vs 0%)5. Nello stesso studio, la somministrazione di eltrombopag si è associata alla comparsa di complicazioni tromboemboliche: 2% vs 0% con placebo5. Complessivamente, considerando i 3 studi controllati e 2 studi non controllati, tra i pazienti con PTI trattati con eltrombopag (in totale 446), si sono verificati 19 eventi tromboembolici comprendenti trombosi venosa profonda (n=6), embolia polmonare (n=6), infarto miocardico acuto (n=2), ictus (n=2) ed embolia (n=1)2. Tali eventi si sono manifestati con conte piastriniche basse o normali. I sanguinamenti gravi in corso di trattamento hanno interessato il 7% dei pazienti del gruppo placebo e meno dell'1% dei pazienti del gruppo eltrombopag⁵. Eltrombopag, come gli altri agonisti della trombopoietina, può aumentare il rischio di sviluppo o progressione di fibre di reticolina all'interno del midollo osseo; questo problema ha reso necessaria la sospensione del farmaco in un paziente². Nel corso degli studi controllati, è stata inoltre segnalata l'insorgenza o il peggioramento di cataratta nel 5% dei pazienti trattati con eltrombopag².

Avvertenze

Poiché la somministrazione di eltrombopag può causare anomalie della funzione epatica, la scheda tecnica raccomanda di misurare ALT, AST e bilirubina prima di iniziare il farmaco, ogni 2 settimane durante la fase di aggiustamento della dose e mensilmente dopo avere raggiunto la dose stabile². La somministrazione di eltrombopag va interrotta se i livelli di ALT aumentano (3 volte il valore normale superiore) e sono progressivi o persistono per più di 4 settimane o sono accompagnati da un aumento della bilirubina o da sintomi clinici². Nei pazienti con insufficienza epatica da moderata a grave (punteggio Child-Pugh ≥ 7) eltrombopag non dovrebbe essere utilizzato per il maggior rischio di eventi tromboembolici rilevato durante gli studi². Eltrombopag chela i cationi bivalenti quali ferro, calcio, magnesio, selenio e zinco. La somministrazione di alimenti ricchi di calcio come i prodotti caseari, di antiacidi o di integratori minerali riduce marcatamente (sino al 59%) l'assorbimento di eltrombopag2. Il farmaco perciò dovrebbe essere assunto almeno un'ora prima o due ore dopo il pasto ed è necessario lasciare trascorrere un intervallo di 4 ore tra l'assunzione di eltrombopag e quella di prodotti contenenti cationi bivalenti.

Dosaggio

Il dosaggio deve essere individuato sulla base della conta piastrinica. L'obiettivo del trattamento è quello di mantenere la conta al di sopra del livello di rischio emorragico (≥ 50.000 µl)

Costo

Il costo mensile del trattamento con eltrombopag al dosaggio di 50 mg al giorno è più o meno analogo a quello con romiplostim (4 iniezioni s.c.) al dosaggio di 3 mcg/kg (in un paziente di 75 kg): 2.209 euro contro 2.175 euro (prezzi compresi degli sconti negoziali).

Bibliografia

1. European Medicines Agency (EMA). CHMP Assessment Report for Revolade (eltrombopag). Procedure No. EMEA/H/C/001110. www.ema.europa.eu.
2. Revolade. Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP).
3. Schwartz J et al. Long term follow-up splenectomy performed for immune thrombocytopenic purpura (ITP). Am J Hematol 2003; 72:94-8.
4. Bussel JB et al. Eltrombopag for the treatment of chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. N Engl J Med 2007; 357:2237-47.
5. Bussel JB et al. Effect of eltrombopag on platelet counts and bleeding during treatment of chronic idiopathic thrombocytopenic purpura: a randomised, double-blind, placebocontrolled trial. Lancet 2009; 373:641-8.
6. Cheng G et al. Eltrombopag for management of chronic immune thrombocytopenia (RAISE): a 6-month, randomised, phase 3 study. Lancet 2011; 377:393-402.

Data di Redazione 12/2011