DALLA MEDICINA GENERALE

Introduzione metodologica

La domanda che introduce questo contributo di aggiornamento rimanda direttamente ai titoli di due editoriali del NEngl J Med che a distanza di una settimana, dall'8 al 15 settembre 2011 ^1,2, commentavano le pubblicazioni proprio di alcuni dei trial che interessano l'argomento che costituisce il dossier principale di questo numero.Non c'è dubbio che sia grande la forbice che si intravede tra la novità di un'era e quella di un'opzione. Per affrontarla si è pensato fosse opportuno riprendere un po' la logica adottata per un altro capitolo di terapia recentemente oggetto di attenzione in ISF: molto innovativa, e con molti, e purtroppo crescenti "ma…", come la sclerosi multipla³. Una completa–saggia revisione della letteratura sarebbe ad ogni modo inevitabilmente, insufficiente e ancor più ripetitiva, vista l'invasione informativa che su questo tema ha occupato tutti i siti, direttamente o indirettamente collegati alla anticoagulazione, in tutte le sue indicazioni ^4-6. Successivi "squarci" di informazione sono proposti in una sequenza e secondo criteri di scelta che mirano a suggerire fortemente l'idea che mai come in questa area, il ruolo più vero di una informazione corretta è quello di presentare nei loro termini essenziali le evidenze disponibili, ma per sottolineare contestualmente che il loro significato di punto di arrivo di un lungo percorso, sarà tanto più "significativo" e rilevante se lo si pone come punto di partenza di un vero e proprio protocollo di ricerca nei "laboratori delle pratiche assistenziali" che sono tanti e diversi: per lo stato delle registrazioni e delle rimborsabilità, dell'accessibilità economica e del bisogno clinico reale, di sistemi di monitoraggio di safety o di outcome effectiveness. Questo percorso–protocollo alla ricerca di un'intelligenza sul come vivere concretamente e sobriamente con "opzioni" ragionevoli in una "era" caratterizzata da una aggressività informativa che privilegia ed amplifica ciò che è dichiarato nuovo, si articola in tre momenti: 1) una sezione di"sguardi" (letteralmente, con dati ed immagini, poche parole) allo scenario generale; 2) il confronto diretto con alcuni risultati esemplari che riguardano le molecole per le quali sono disponibili le "evidenze" più consolidate; 3) poche "conclusioni di ricerca" (per le quali si rimanda anche all'editoriale di questo numero) ⁷.

1 – Sguardi 1.1 Lo scenario della anticoagulazione

Una sintesi "classica" del ruolo (con le relative possibilità ed i limiti) degli anticoagulanti è necessaria, ed è riassunta nei termini (adottati da uno dei siti che più si è interessato ai "nuovi" anticoagulanti) ⁸, e riportato nel Riquadro 1 che fa in qualche modo da denominatore culturale alla pratica clinica finora corrente. La epidemiologia clinico–assistenziale complessiva delineata nel Riquadro 1 è peraltro tutt'altro che omogenea in termini di patologie e popolazioni.

La Figura 1 ricorda la classica divisione dei problemi tromboembolici da prevenire e/o da trattare nei due versanti arterioso e venoso, cui corrispondono condizioni cliniche a loro volta estremamente differenziate, non solo per caratteristiche fisiopatologiche, ma per la gravità e gravosità clinico–assistenziale (riconducibile all'età e alle comorbidità delle popolazioni), per l'acutezza e la cronicità delle strategie di intervento, per il bisogno o meno di programmi integrati rispetto agli interventi farmacologici.

La Figura 2 è un'altra immagine classica della complessità dello scenario complessivo che ci interessa. Le sue "cascate" di protagonisti, meccanismi, recettori, farmaci più o meno e/o sempre più specifici si sono trasformate di fatto in un "immaginario" più che in una conoscenza utilizzabile per la maggior parte dei curanti, (che siano specialisti o medici di base). La si propone per un minimo di attenzione, meno occasionale o stupita, per ritrovare o ricollocare nel loro "sito" le molecole che rappresentano le nuove opzioni della nuova era, e che possono essere lette come aggiunte, o integrazioni, o sostituzioni rispetto alle "vecchie" molecole che da tanti anni erano (anch'esse con nuovi arrivi e tante importanti variazioni) le abitanti esclusive di questi territori: warfarin, eparine di diversa generazione, aspirina ed i nuovi anti-aggreganti (prasugrel, ticagrelor) discendenti dai progenitori ticlopidina – clopidogrel. E' da sottolineare infatti che la divisione tanto netta e didattica tra scenari arteriosi e venosi della Figura 1 si ritrova qui molto più articolata e intrecciata in termini di strategie che agiscono e si devono adottare nella realtà clinica.

1.2 La "provocazione" della variabilità clinica

Il secondo "sguardo" che si propone si riferisce ad uno solo degli scenari evocati nella Figura 1, la fibrillazione atriale che coincide però di fatto con quello più rilevante per importanza clinico–epidemiologica, e per le promesse di nuove risposte ai bisogni inevasi da parte dei nuovi anticoagulanti orali (ACO). Le "immagini" che contano sono in questo caso rappresentate dalle parole e dai dati delle Tabelle 1, 2, 3.

Sono chiare le implicazioni che riproducono rispettivamente: le vecchie (2001) (Tabella 1A) e le nuove (Tabella 1B) stratificazioni del rischio di stroke (l'evento da evitare, che misura l'efficacia dei farmaci da valutare); la stratificazione del rischio di sanguinamento (che è l'indicatore del margine di sicurezza, particolarmente critico per le terapie che ci interessano) (Tabella 2);

le strategie raccomandate in una logica di bilanciamento beneficiorischio(Tabella 3)in vista di una scelta farmacologia "specifica" più o meno aggressiva: con il "vecchio" warfarin, o con i nuovi ACO, e più o meno integrata con altre strategie. Non è quasi necessario sottolineare che il grado di probabilità di stroke (basso, moderato, alto) definisce di fatto popolazioni e bisogni radicalmente diversi: i benefici "relativi" di efficacia dell'uno o dell'altro farmaco hanno implicazioni proporzionalmente differenti (ed epidemiologicamente rilevanti), in rapporto ai profili di sicurezza in termini di rischi emorragici severi. E' da sottolineare di fatto che uno dei punti più controversi di tutta la letteratura "maggiore" pubblicata sui nuovi ACO è il problema della comparabilità delle popolazioni che sono incluse nei trial, soprattutto, ma non solo in quelli con fibrillazione atriale (FA), tenendo conto solo molto parzialmente delle stratificazioni sopra indicate. Pur comprendendo sottopopolazioni con diversi mix di livelli di rischio, e perciò di potenziali indicazioni, le valutazioni obbediscono tuttavia alla logica classica di tutti i trial che mirano ad una registrazione: l'efficacia e la sicurezza si valutano "complessivamente", prescindendo dalla eterogeneità delle caratteristiche basali di rischio, così da assicurare il massimo delle indicazioni.

1.3 Per non dimenticare i contesti

Il terzo "sguardo" ha anch'esso come oggetto la popolazione con fibrillazione atriale: ma anche qui le sue implicazioni sono facilmente ed obbligatoriamente estendibili a tutti i contesti assistenziali, la cui variabilità qualitativa è, molto spesso, l'elemento che determina i reali profili di beneficio/rischio di farmaci "critici". Il tutto è riassunto nella Tabella 4

che sintetizza i risultati di una valutazione estesa ad una grande coorte svedese con FA controllata con warfarin¹⁰: in un contesto di "buona pratica clinico assistenziale", il bisogno inevaso di nuovi ACO è relativamente minore (v. ultima colonna). Con il vecchio warfarin (infinitamente meno costoso, e che ritma più regolarmente la scadenza del controllo clinico di pazienti cronici) la maggioranza della popolazione (che sarà più monitorata anche per gli altri componenti dei profili di rischio ricordati in Tabella 1) è presa in carico in modo soddisfacente. Il "beneficio" dei nuovi ACO sarebbe molto più difficile da dimostrare (ed è stato sottolineato che le popolazioni "controllo" dei grandi trial per i nuovi ACO sono, in confronto, maltrattate!)¹¹, e si configurerebbe fin dall'inizio un ruolo "diversamente" nuovo dei nuovi ACO: una opzione, importante, molto più "mirata" a sottogruppi di rischio come indicatrice di una nuova "era"

2. Le "opzioni" disponibili per la nuova "era"

2.1 Dalla farmacologia delle molecole …

La Tabella 5 propone il profilo di base, quello che fa da ponte tra la farmacologia e le indicazioni terapeutiche, delle quattro molecole che sono finora disponibili (pur a diverso stadio di modalità registrative e di rimborsabilità) a livello del mercato mondiale. Il confronto con i quesiti e le attese ricordate nel Riquadro 1 mette chiaramente in evidenza i "vantaggi" attesi (nessun bisogno di monitoraggio della coagulazione e la fissità della dose), ma documenta anche la permanenza di uno spettro di possibili interazioni e di variabilità importanti nei processi di eliminazione. Da sottolineare anche la caratteristica comune (non irrilevante per pazienti anziani e con più comorbidità e perciò con molte terapie) della necessità di una doppia somministrazione giornaliera.

2.2 … alla loro "presenza" nella letteratura e nella realtà terapeutica

Coerentemente con l'obiettivo di fondo di questo aggiornamento – avere un'idea generale dell'universo in cui si muove, e non solo dei dati–risultati puntuali – sembra interessante dare un'occhiata ai "denominatori informativi" con cui ci si è dovuti confrontare quando si è proceduto a questa revisione della letteratura.

2.3 Le evidenze che sostengono le indicazioni registrate

E' chiaro anche da questi dati che un confronto "completo" con la letteratura non avrebbe molto senso (altri, citati nella bibliografia, lo hanno fatto più che esaustivamente) [6]. Si è ritenuto più ragionevole confrontarsi direttamente con i trial–chiave presentati sinotticamente nella Tabella 7 raggruppati per principio attivo e per indicazione.

Rimandando ai commenti finali una valutazione complessiva, è sembrato utile (per confrontarsi anche con gli scenari di contesto sopra ricordati) adottare un unico schema, molto sintetico e fattuale: ogni trial è di fatto una "scheda" che corrisponde ad un pezzo di realtà.

• Una lettura attenta della più recente revisione complessiva del capitolo dei nuovi ACO ⁶, e degli editoriali che hanno accompagnato e discusso tutti i trial che sono stati presentati nelle schede modello ^1,2,11;
• la considerazione della forte controversia che ha accompagnato la registrazione negli USA di una delle dosi del dabigatran;
• le osservazioni generali sulla discutibilità, certo parziale "rappresentatività" epidemiologica delle popolazioni considerate, formulate nella sezione "Sguardi" di questa review; sembrano suggerire le seguenti conclusioni:

1. Non c'è dubbio che i "nuovi" ACO debbano essere visti come "opzioni" nuove ed importanti per la gestione dei problemi clinici per i quali una strategia anticoagulante deve essere ottimizzata.

2. La forbice tra le novità delle "opzioni" e una novità di "era" rimane sostanzialmente aperta. Il confronto con le conclusioni dei maggiori studi controllati che si sono proposti nella sezione precedente mostra chiaramente che con la parziale (certa?) eccezione dell'apixaban, i nuovi ACO non sembrano andare molto al di là di una non–inferiorità rispetto alle strategie esistenti. Il caso del ticagrelor nel settore degli antitrombotici che ha visto le sue promesse di assoluta novità ridursi ad un profilo fortemente incerto in termini di profilo di beneficio/rischio (e certo di costi) (v. la Bussola di questo numero) può essere preso come un utile, realistico caveat, così come le analisi fatte su sottogruppi importanti della popolazione principale del RE-LY ¹².

3. Nei più recenti e autorevoli commenti disponibili nella letteratura, sembra esserci un consenso generale sul fatto che la disponibilità delle nuove "opzioni" può e deve essere un punto di partenza per una strategia combinata di valutazioni prospettiche dove si integra una strategia di outcome effectiveness con un monitoraggio del rischio ¹³.

4. Per la fibrillazione atriale sembra specificamente imprescindibile l'adozione per ricerche prospettiche di lungo periodo, una stratificazione delle popolazioni basata sui criteri di inclusione suggeriti dal CHA2DS2–Vasc, per produrre dati attendibili sul profilo beneficio–rischio attribuibile alle popolazioni con diversi livelli di rischio. Nella stessa direzione sembra dover andare una valutazione dei nuovi ACO nella sindrome coronarica acuta, per le quali le strategie terapeutiche sono già molto affollate anche dai farmaci antitrombotici.

5. E' logico attendersi (in continuità con l'intensità di pubblicazioni ricordate nella Tabella 6A e B) un tempo fitto di altri dati e revisioni sistematiche, derivati sia dagli studi ancora in corso, che da sottoanalisi, che permetteranno un "aggiustamento" progressivo delle strategie raccomandate, con una forte attenzione anche ai problemi di costo, soprattutto per terapie croniche ¹⁴. Sarebbe auspicabile – forse troppo ottimistico? – una presenza importante di ricerca da parte di sistemi sanitari pubblici, nella logica che è stata proposta – anche se non sempre nè tanto applicata – per i "nuovi" farmaci oncologici, e per gli anti–TNF nelle loro diverse indicazioni.

6. In fondo sarebbe proprio questo uno dei modi per fare delle nuove opzioni una nuova era caratterizzata dal trasferimento controllato delle innovazioni farmacologiche alle popolazioni che più specificamente ne hanno bisogno: gli scenari di personalzzazione–targeting individuali e collettivi, diventerebbero un obiettivo serio non di raccomandazioni ma di concreti esercizi epidemiologici di ricerca–formazione permanente che producono dati solidi. Si tratta evidentemente di credere che una prospettiva di questo tipo possa essere realizzata in un tempo che vede allargarsi la forbice più di fondo e più generale tra una (decrescente) progettualità di salute pubblica, e una (reiterata) aggressività diagnostico–terapeutica.

Bibliografia

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Data di Redazione 12/2011