Informazioni sui Farmaci si è già occupato della nimesulide in più di un'occasione 2,3, così come altre riviste indipendenti. Perché allora tornare sulla vicenda? La prima ragione sta nel fatto che l'autorità regolatoria europea per ben 3 volte ha ritenuto di non dover intervenire drasticamente e questa sua pervicacia nel considerare le reazioni avverse della nimesulide un peso "ancora sopportabile dalla comunità rispetto ai benefici ottenibili" non tutela i diritti di salute dei cittadini. In secondo luogo perché in Italia i medici continuano a prescriverla e i cittadini ad utilizzarla.
Un articolo pubblicato sulla rivista Adverse Drug Reaction Bulletin titolava: "Ritiro dei farmaci dal mercato per ragioni di sicurezza: come viene deciso se un farmaco è troppo pericoloso?" 4. Una domanda semplice a cui però non è altrettanto semplice rispondere. Per capirne di più può essere utile approfondire alcuni punti importanti che riguardano
1. la valutazione della sicurezza di un farmaco prima della sua commercializzazione
2. le decisioni inerenti il ritiro di un farmaco dal mercato
3. il profilo beneficio/rischio di un farmaco
Punto 1. Per diverse ragioni "le procedure che portano a stabilire il grado di sicurezza di un nuovo farmaco non sono una scienza esatta" 4. Per conoscere il profilo completo degli eventi avversi di un farmaco gli studi preliminari non bastano. Prima che un farmaco arrivi in farmacia, i suoi effetti vengono valutati mediamente su circa 3.000 pazienti, numero che consente di osservare, con una certezza del 95%, un evento avverso che si verifica in 1 paziente su 1.000 trattati 4. Ciò significa che le reazioni avverse rare non vengono rilevate. Dovrebbe essere ormai noto che "Molti effetti indesiderati gravi dei farmaci si manifestano così di rado, forse solo una volta su diverse migliaia di soggetti, che non si riescono a rilevare sul numero relativamente modesto di pazienti (poche migliaia) inclusi negli studi registrativi. Per individuare eventi simili dovrebbero essere arruolate da decine a centinaia di migliaia di pazienti, ma questo rende gli studi molto più dispendiosi (e poco convenienti per le ditte) in termini di tempo e denaro. Prima della sua commercializzazione, quindi, un farmaco viene studiato su un campione limitato di pazienti, spesso selezionati, che in genere non hanno più di una malattia e non assumono altri farmaci (perciò poco rappresentativi delle condizioni reali in cui il farmaco verrà utilizzato). Per questo nella pratica clinica possono emergere eventi avversi rari non riscontrati negli studi clinici iniziali" 5.
Altre variabili che entrano in gioco possono essere gli errori nell'interpretazione dei risultati 6 e, soprattutto, l'accelerazione dei processi registrativi. Tutte le agenzie regolatorie subiscono pressioni perché le richieste di autorizzazione dei farmaci siano esaminate in modo rapido. Si stima che per ogni mese di riduzione nel tempo di approvazione ci si possa aspettare un aumento dell'1% delle segnalazioni attese di ospedalizzazione per reazioni avverse da farmaco e del 2% delle segnalazioni attese di morte per effetti indesiderati 4.
Punto 2. Nei diversi Paesi, le agenzie regolatorie, pur disponendo dei dati necessari alla valutazione della sicurezza, non hanno lo stesso potere decisionale in tema di ritiro di farmaci dal mercato 4. In Canada, ad esempio, il Ministero della Sanità ha facoltà di ritirare un farmaco con decisione unilaterale, mentre l'FDA statunitense contratta con la ditta produttrice la decisione di ritirare volontariamente il farmaco dal commercio, mitigando così l'impatto negativo che avrebbe un provvedimento ufficiale di sospensione. Queste negoziazioni risultano però spesso lunghe e a volte esitano in compromessi che evitano il ritiro del farmaco. In Europa, ogni Paese può decidere autonomamente il ritiro di un farmaco dal mercato per ragioni di sicurezza. Dopo che un Paese ha ritirato un farmaco, l'EMA è tenuta ad avviare una revisione del profilo beneficio/rischio di quel farmaco e ad esprimere una opinione sulla necessità di implementare o meno in tutta Europa il provvedimento di sospensione. Com'è successo 3 volte, quanto deciso dal singolo Paese non viene modificato da un parere diverso dell'EMA: in Irlanda, Spagna e Finlandia, la nimesulide è stata ritirata e non è più in commercio.
Punto 3. Quantità e qualità dei dati che suggerirebbero di ritirare un farmaco dal mercato per ragioni di sicurezza, dovrebbero essere le stesse ovunque, ma non trovano d'accordo neppure gli addetti ai lavori, soprattutto quando l'efficacia del farmaco è ben documentata. In secondo luogo vi è una larga sproporzione tra i fondi destinati alla sorveglianza post-marketing e quelli molto più ingenti destinati ai procedimenti di autorizzazione all'immissione in commercio. A causa delle risorse limitate, le autorità preposte possono incontrare difficoltà nell'effettuare il follow-up delle informazioni ricevute 4.
Terzo aspetto, e non ultimo, riguarda le modalità di identificazione e raccolta delle segnalazioni degli effetti indesiderati. Ad oggi non c'è un metodo sicuro di rilevazione e si continua a discutere su quale sia il più efficace tra i diversi disponibili 5. Per quanto riguarda gli Stati Uniti, per esempio, secondo quanto affermato dal Goodman & Gilman's "un numero elevato di medici non sa che la FDA ha un sistema di segnalazione degli effetti indesiderati anche se il sistema è stato ripetutamente pubblicizzato sui giornali più importanti" 5.
Tornando alla nimesulide, perché continua ad essere tanto utilizzata, in Italia soprattutto più che altrove? Una prima spiegazione potrebbe risiedere nel fatto che l'EMA continua ad inviare informazioni che, pur limitando di volta in volta indicazioni, dosaggi, confezioni, modalità di dispensazione, sembrano relativamente tranquillizzanti. L'ultima, di giugno 2011, concludeva che "i benefici dei farmaci a base di nimesulide continuano a superare i rischi del trattamento dei pazienti con dolore acuto e dismenorrea primaria. Comunque questi farmaci non dovrebbero essere usati per il trattamento sintomatico dell'osteoartrosi". [N.d.R. Nel febbraio 2012, l'AIFA ha fatto seguito alle raccomandazioni negative dell'EMA eliminando "il trattamento delle osteoartrosi" dalle indicazioni registrate della nimesulide.]
In secondo luogo, l'informazione in materia di farmacovigilanza è spesso inadeguata a raggiungere tutti gli operatori sanitari. La nimesulide ne è solo un esempio. Su questo farmaco l'informazione che i medici italiani hanno ricevuto non è stata probabilmente sufficiente, mentre i farmacisti l'hanno recepita più per le implicazioni normative legate alla spedizione delle ricette che per il problema della sicurezza che ne era all'origine. Lo stesso Bollettino del Ministero della Salute si è limitato a riportare le decisioni dell'EMA, lasciando alla volontà/possibilità del singolo medico l'eventuale approfondimento della vicenda.
Altro aspetto, certamente non meno importante, è la mancanza di informazioni indipendenti per i cittadini. In Italia non esistono riviste affidabili come Worst Pills&Best Pills News destinate ai cittadini, i quali spesso si illudono di poter trovare tutto su Internet (in più di 20 schermate si trova soltanto quello che della nimesulide dicono l'AIFA e l'EMA), ma non ciò che si legge ad esempio su riviste indipendenti come La Revue Prescrire o la stessa Informazioni sui Farmaci. Le riviste destinate al grande pubblico trattano i farmaci come altri beni di consumo: un farmaco nuovo è migliore dei precedenti perché più "avanzato", mentre occorrerebbe guardarlo con il sospetto che si deve a uno sconosciuto. Eppure è già stato detto nell'Ottocento che "poco saggio è il medico che usa per primo un farmaco nuovo e che ne abbandona per ultimo uno vecchio".
Perché quindi pensiamo che sia inaccettabile mantenere in commercio la nimesulide? Perché significa esporre inutilmente i pazienti ad un rischio che, pur se raro, può essere molto grave e perché sono disponibili numerose altre opzioni terapeutiche altrettanto efficaci e più sicure. In particolare tra i FANS, i due composti dotati di maggiore sicurezza dal punto di vista gastrointestinale e cardiovascolare sono il naproxene e l'ibuprofene (a dosi medio-basse).
Che anche i cittadini/pazienti abbiano la loro parte nel largo uso di nimesulide che si fa nel nostro paese è indubbio. Molti medici riferiscono che le richieste da parte di loro assistiti sono pressanti e spesso si trovano in difficoltà nel negare la prescrizione del farmaco. Per conciliare informazione corretta e potere dissuasivo un medico di medicina generale potrebbe far questo:
1. mettere al corrente il proprio assistito dei rischi di danni epatici potenzialmente molto gravi che la nimesulide può causare;
2. informarlo dell'esistenza di farmaci altrettanto efficaci e più sicuri;
3. in caso di manifesta volontà a utilizzare il farmaco, chiedere al paziente di mettere per iscritto la propria intenzione pur consapevole dei rischi connessi.
Questo documento di "consenso informato" (conservato nella cartella clinica individuale) è più che mai coerente con le raccomandazioni dell'autorità regolatoria europea e garante nei confronti della responsabilità professionale del medico.
1. Nimesulide: patients still exposed to a risk of severe hepatitis. Prescrire International 2011; 20: 125.
2. Miselli M. Nimesulide: aspettando Godot. Informazioni sui farmaci 2007; 31:102.
3. Miselli M. FANS, COX-2 inibitori e nimesulide. Il punto della situazione. Informazioni sui farmaci 2008; 32:128.
4. Ritiro dei farmaci dal mercato per ragioni di sicurezza:come viene deciso se un farmaco e' troppo pericoloso? ADRB 2006; 169:677.
5. Suzanne M. Rivera and Alfred Goodman Gilman. Drug invention and the pharmaceutical industry. In Goodman&Gilman's The pharmacological Basis of Therapeutics. XII ed. New York, 2011, p. 716.
6. Martin Eric W et al. Hazards of Medication. Philadephia 1971, Lippincott.
Data di Redazione 12/2011