Proprietà farmacologiche

Fingolimod è il primo farmaco orale approvato con procedura centralizzata europea nella sclerosi multipla (SM) recidivante– remittente ad alta attività nonostante il trattamento con interferone-beta o in caso di malattia grave¹. La stessa agenzia europea (così come la FDA americana) ha invece espresso parere negativo alla registrazione della cladribina per la stessa indicazione. Anche il Canada ha limitato l'indicazione a pazienti non responsivi all'interferone, mentre negli Stati Uniti, in Svizzera e Australia, il fingolimod è stato approvato come trattamento di prima linea. Fingolimod è un immunosoppressore: dopo fosforilazione e successiva interazione con i recettori per la sfingosina-1-fosfato (S1P) blocca il rilascio dei linfociti dai linfonodi con conseguente riduzione del numero di linfociti circolanti e attenuazione del processo infiammatorio a livello del sistema nervoso centrale ². Lo sviluppo del farmaco, inizialmente limitato alla prevenzione del rigetto dopo trapianto d'organo (la richiesta di registrazione negli USA risale al 1998), in assenza di vantaggi dimostrati sui farmaci disponibili, è stato successivamente spostato nel trattamento della sclerosi multipla. Dopo somministrazione orale, il fingolimod raggiunge le concentrazioni plasmatiche massime in 12-16 ore ³. Il tempo allo steady state è di 1-2 mesi. Metabolizzato a livello epatico soprattutto dal CYP4F2 e in minor misura dal CYP2D6, viene eliminato prevalentemente per via renale (81%) sotto forma di metaboliti inattivi e in parte immodificato nelle feci (2,5%) ³. L'emivita è di 6-9 giorni.

Efficacia clinica

La valutazione clinica del fingolimod si basa essenzialmente su 2 studi randomizzati comparativi, uno verso placebo (FREEDOMS) ⁴, l'altro verso interferone beta-1a (TRANSFORM) ⁵. I due studi hanno utilizzato come misura di esito primaria la frequenza annualizzata di riacutizzazioni della malattia. Lo studio controllato verso placebo (FREEDOMS) è stato condotto su 1.272 pazienti con SM recidivante-remittente che avevano avuto almeno una riacutizzazione nel corso dell'anno precedente o 2 riacutizzazioni nei 2 anni precedenti ⁴. I pazienti sono stati trattati per 2 anni con fingolimod 0,5 mg e 1,25 mg o con placebo. Entrambe le dosi di fingolimod hanno ridotto il numero delle riacutizzazioni annuali in misura statisticamente superiore al placebo: 0,18 (0,5 mg) e 0,16 (1,25 mg) contro 0,40 con placebo. Nel protocollo dello studio, la progressione della malattia veniva definita come aumento, persistente per almeno 3 mesi in assenza di riacutizzazioni, di 1 punto (o mezzo punto quando lo score iniziale era 5,5) sulla Expanded Disability Status Score (EDSS), una scala validata a 10 punti sulla quale 0 indica una normalità neurologica, mentre un punteggio di 4 definisce un paziente in grado di camminare sino a 12 ore al giorno e di percorrere almeno 500 metri senza ausilio o senza necessità di fermarsi. La probabilità cumulativa di progressione della malattia è risultata significativamente più bassa nei pazienti trattati con fingolimod 0,5 mg (17,7%) e 1,25 mg (16,6%) rispetto a quelli trattati con placebo (24,1%). Tuttavia, al termine dei 2 anni, il punteggio EDSS mediano è stato 0; il fatto che non vi sia stato nessun punteggio superiore a 4 sta ad indicare come la maggior parte dei pazienti arruolati presentasse una disabilità modesta. Questo solleva molti dubbi sulla rilevanza clinica della differenza osservata tra i due gruppi. Per quanto riguarda gli end point secondari relativi ai risultati della risonanza magnetica per immagini (RMI), nei pazienti trattati con fingolimod è stata riscontrata una riduzione significativa di nuove lesioni gadolinio positive o di lesioni più estese e una riduzione della contrazione del volume cerebrale. Nell'altro studio in doppio cieco, TRANSFORMS, 1.292 pazienti con MS recidivante-remittente (con storia di 1 riacutizzazione nell'anno precedente o di 2 riacutizzazioni nei 2 anni precedenti) sono stati randomizzati a ricevere fingolimod 0,5 mg o 1,25 mg al giorno (+ 1 iniezione i.m. di placebo/settimana) o interferone beta-1a 30 mcg i.m./settimana (+ 1 compressa placebo/die) per un anno ⁵. I tassi annualizzati di recidiva sono stati 0,16 con fingolimod 0,5 mg e 0,20 con fingolimod 1,25 mg contro 0,33 con interferone beta-1a; entrambe le differenze sono risultate statisticamente significative. Ipotizzando che l'efficacia dei due trattamenti non si riduca nel tempo, i pazienti trattati con fingolimod presenteranno mediamente 1 riacutizzazione ogni 6 anni, mentre quelli trattati con interferone beta-1a più o meno 1 riacutizzazione ogni 3 anni. Ciò equivale a dire che in un paziente che assumerà fingolimod per 6 anni si eviterà una riacutizzazione della malattia. Durante il follow-up, il numero di pazienti senza recidive è risultato significativamente più basso con fingolimod che con interferone beta-1a (82,6% e 79,8% contro 69,3%). Anche gli end point secondari relativi alle valutazioni RMI hanno evidenziato una superiorità statisticamente significativa a favore di fingolimod. Non è emersa invece nessuna differenza tra fingolimod e interferone beta-1 a per quanto riguarda la progressione della disabilità (ha interessato meno del 10% dei pazienti) 5. Al termine dello studio, i pazienti che stavano assumendo fingolimod (0,5 mg o 1,25 mg) hanno continuato il trattamento, mentre quelli originariamente assegnati a interferone beta-1a sono stati randomizzati a fingolimod 0,5 mg o 1,25 mg per un altro anno di trattamento ⁶. Dei 1.027 pazienti iniziali, 882 hanno completato i 2 anni previsti. Il passaggio da interferone beta-1a a fingolimod ha comportato un aumento dell'efficacia senza problemi inattesi di sicurezza; i pazienti che hanno continuato il trattamento con fingolimod hanno mantenuto i benefici rilevati nella fase controllata.

Effetti indesiderati

La riduzione, dose-dipendente, della conta leucocitaria che si verifica con fingolimod può aumentare il rischio di infezioni virali gravi. Negli studi clinici, sono stati riportati 2 casi di infezioni mortali (una infezione disseminata da virus della varicella e una encefalite erpetica) in pazienti trattati con fingolimod 1,25 mg e 4 ricoveri ospedalieri per infezioni erpetiche gravi (2 con la dose da 0,5 mg e 2 con quella da 1,25 mg). Inoltre, ci sono state altre 6 infezioni erpetiche legate al trattamento con fingolimod nel follow up dei pazienti che hanno partecipato agli studi. L'incidenza stimata di infezioni erpetiche gravi è di 0,4% con la dose di 1,25 mg e 0,1% con la dose di 0,5 mg^4,5. La conta dei linfociti nel sangue periferico si normalizza generalmente entro 1-2 mesi dalla sospensione del farmaco. Nell'animale, fingolimod ha causato l'insorgenza di linfomi maligni. Negli studi clinici, un paziente è morto con segni suggestivi di linfoma disseminato, ma non è stato possibile arrivare ad una diagnosi precisa. I casi di carcinoma a cellule basali sono stati 6 in pazienti trattati con fingolimod 1,25 mg (0,7%) e 3 in quelli trattati con la dose di 0, 5 mg (0,3%) ^4,5. Negli studi è stata rilevata una riduzione dose-dipendente della funzione polmonare; la dose di 0,5 mg si è associata ad una diminuzione del volume espiratorio in 1 secondo (FEV1) del 3,1%. Entro 6 ore dalla somministrazione, fingolimod può causare bradicardia transitoria e ritardi della conduzione atrio-ventricolare, compreso un blocco AV di 1° e 2° grado; i pazienti dovrebbero essere mantenuti sotto osservazione per 6 ore dopo l'assunzione della prima dose. Le recenti segnalazioni di problemi cardiaci e di casi di morte improvvisa entro 24 ore dalla prima dose del fingolimod rilevati negli Stati Uniti hanno indotto l'Agenzia Europea dei Medicinali ad avviare una revisione del profilo beneficio/rischio del farmaco ⁷. L'EMA raccomanda di aumentare il livello di attenzione dei pazienti dopo la prima dose: monitoraggio ECG prima del trattamento e durante le prime 6 ore, misurazione della pressione arteriosa e della frequenza cardiaca ogni ora⁷. L'incidenza di edema maculare rilevato nel corso degli studi con l'esame del fondo oculare è stato dello 0,8% con fingolimod 1,25 mg e 0,2% con la dose di 0,5 mg ^4,5; l'effetto si è manifestato prevalentemente nei primi 3-4 mesi di terapia e si è risolto entro alcuni mesi dalla sospensione del farmaco. Un altro evento avverso è consistito nell'aumento degli enzimi epatici: nello studio comparativo, un aumento delle transaminasi 3 volte superiore i limiti di normalità è stato osservato nel 9,7% e nell'8,5% dei pazienti trattati con fingolimod 1,25 mg e 0,5 mg contro il 2,3% di quelli trattati con interferone beta-1a ⁵.

Gravidanza

Alla fine di Gennaio 2010, tra le donne trattate con fingolimod ci sono state 30 gravidanze ⁸. Tredici hanno partorito e 12 bambini erano normali, mentre uno presentava un difetto scheletrico (una gamba più corta). Ci sono stati anche 5 aborti.

Dosaggio

0,5 mg al giorno

Costo

Il costo di un trattamento annuo con fingolimod alla dose registrata di 0,5 mg è di 38.725 euro.

Bibliografia

1. European Medicines Agency. Assessment Report for Gilenya (Fingolimod). Procedure No. EMEA/H/C/2202. 17 February 2011. www.emea.europa.eu.
2. Chun J and Hartung HP. Mechanism of action of oral fingolimod (FTY720) in multiple sclerosis. Clin Neuropharmacol 2010; 33:91-101.
3. Gilenya. Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP).
4. Kappos L et al. A placebo controlled trial of oral fingolimod in relapsing multiple sclerosis. New Engl J Med 2010; 362:387-401.
5. Cohen JA et al. Oral fingolimod or intramuscular interferon for relapsing multiple sclerosis. New Engl J Med 2010; 362:402-15.
6. Khatri B et al: Comparison of fingolimod with interferon beta-1a in relapsing-remitting multiple sclerosis: a randomised extension of the TRANSFORMS study. Lancet Neurol 2011; 10:520-9.
7. Comunicato Stampa EMA del 20/01/2012. www.emea.europa.eu.
8. Food and Drug Administration. Center for Drug Evaluation and Research. Application number 22.527. Statistical Reviews. 1 July 2010.35 pages. 

Data di Redazione 12/2011