Proprietà farmacologiche

Roflumilast è il primo antinfiammatorio non steroideo registrato tramite procedura centralizzata europea nel trattamento dei pazienti con broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) grave con bronchite cronica e frequenti riacutizzazioni ¹. Nel 2010, il Comitato consultivo della FDA americana, il Pulmonary-Allergy Drugs Advisory Committee, ha espresso parare negativo nei confronti della richiesta di approvazione del farmaco giudicato "di efficacia modesta, con benefici scarsi, profilo beneficio/rischio sfavorevole e dalla collocazione terapeutica incerta" ². Roflumilast inibisce selettivamente la fosfodiesterasi-4 (PDE4), l'enzima che catalizza il metabolismo dell'adenosin monofosfato ciclico (cAMP) presente nelle cellule strutturali e infiammatorie, importanti per la patogenesi della BPCO ³. Il blocco della PDE4 indotto dal farmaco fa aumentare i livelli intracellulari di cAMP e mitiga, in modelli sperimentali, le varie disfunzioni (es. dei leucociti, delle cellule muscolari lisce, delle cellule endoteliali) correlate alla BPCO ³. Anche la teofillina inibisce la PDE4 e possiede attività antinfiammatoria, ma non si sa come si rapporti col roflumilast nella pratica clinica. Ben assorbito dopo somministrazione orale, roflumilast raggiunge le concentrazioni plasmatiche massime dopo circa un'ora, mentre il suo metabolita N-ossido (principale responsabile in vivo dell'azione inibitoria sulla PDE4) raggiunge i livelli di picco dopo circa 8 ore ³. La metabolizzazione avviene attraverso reazioni di Fase I (microsomi epatici CYP1A2 e 3A4) e di Fase II (coniugazione). Roflumilast N-ossido è il principale metabolita. L'emivita del farmaco e del suo metabolita N-ossido sono rispettivamente di 17 e 30 ore ³. L'eliminazione di roflumilast e di roflumilast N-ossido avviene prevalentemente con le urine (70%) e in parte con le feci (20%) sotto forma di metaboliti inattivi.

Efficacia clinica

La BPCO è una malattia infiammatoria cronica, caratterizzata da una ostruzione delle vie respiratorie usualmente progressiva e non completamente reversibile ⁴. All'ostruzione del flusso aereo contribuiscono alterazioni bronchiali (bronchite cronica), bronchiolari e del parenchima polmonare (enfisema). L'ostruzione è confermata dalla spirometria che indica un rapporto tra FEV1 (volume espiratorio massimo in 1 secondo) e FVC (capacità vitale forzata) inferiore a 70% ⁴. La gravità della BPCO viene stabilita confrontando il FEV1 con lo standard teorico (calcolato sulla base del peso, del sesso e dell'età): un FEV1≥80% indica una malattia lieve (stadio I); tra il 50% e il 79% una malattia moderata (stadio II); tra il 30% e il 49% una malattia grave (stadio III); <30% una malattia molto grave (stadio IV) ⁴. Gli studi randomizzati, in doppio cieco, controllati verso placebo, che hanno valutato l'efficacia di roflumilast in pazienti con BPCO da moderata a grave sono 6 ^1,5,9-10. Tutti gli studi hanno utilizzato come misura di esito principale il miglioramento della funzionalità polmonare, misurato in termini di aumento del FEV1 prima dell'utilizzo di un broncodilatatore e la riduzione delle riacutizzazioni della malattia. I due studi principali, dal disegno sperimentale identico, sono stati analizzati e pubblicati insieme ⁵. Complessivamente, 3.091 pazienti con BPCO grave (FEV1 < 50% del teorico) associata a bronchite cronica, con almeno una riacutizzazione nell'anno precedente e con sintomi documentati da un punteggio di tosse ed espettorato sono stati trattati con roflumilast (500 mg al giorno) o con placebo per un anno ⁵. Durante gli studi, il 50% dei pazienti ha continuato ad utilizzare beta-agonisti a lunga durata d'azione, il 31% anticolinergici a breve durata d'azione e il 99% dei pazienti è ricorso a beta2-agonisti a breve durata d'azione al bisogno. L'impiego di corticosteroidi inalatori e teofillina non era consentito. Dopo 54 settimane, il FEV1 medio pre-broncodilatatore è aumentato di 40 ml nel gruppo roflumilast ed è diminuito di 9 ml nel gruppo placebo. La differenza a favore di roflumilast è risultata statisticamente significativa, ma clinicamente irrilevante: il miglioramento minimo di FEV1 considerato importante dal punto di vista clinico è infatti di 100 ml ^6-8. Il tasso (per paziente per anno) delle riacutizzazioni moderate (richiedenti corticosteroidi orali o parenterali) e delle riacutizzazioni gravi (risultanti in ospedalizzazione e/o morte) è stato più basso con roflumilast, 1,14 contro 1,37 con placebo, corrispondente ad una riduzione del rischio relativo del 17%. Il numero dei decessi per qualsiasi causa è stato lo stesso nei pazienti trattati con roflumilast e in quelli trattati con placebo: 42 in ciascun gruppo. Gli effetti sono stati simili, indipendentemente dal trattamento con i farmaci permessi durante lo studio. Altri due studi, aventi la medesima impostazione, hanno arruolato un totale di 2.690 pazienti con BPCO grave (FEV1 < 50% del teorico) senza una storia di bronchiti croniche e riacutizzazioni della malatia ^1,9. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere roflumilast (500 mg al giorno) o placebo per 1 anno. Durante gli studi era permesso l'uso di corticosteroidi inalatori (utilizzati dal 61% dei pazienti), mentre era vietato l'uso di beta-agonisti a lunga durata d'azione e di teofillina ¹. Roflumilast ha migliorato il FEV1 pre-broncodilatatore di 51 ml rispetto al placebo (un valore sempre al di sotto della significatività clinica), ma non ha ridotto il numero delle riacutizzazioni. In altri due studi randomizzati, della durata di 6 mesi, condotti in pazienti con BPCO da moderata a grave (FEV1 dal 40% al 70% del teorico), roflumilast (500 mg/die) e placebo sono stati aggiunti al trattamento continuativo con un broncodilatatore a lunga durata d'azione, salmeterolo in uno studio (933 pazienti) e tiotropio nell'altro (743 pazienti) ¹⁰. Oltre a salmeterolo e tiotropio, durante gli studi non erano permessi altri farmaci inalatori. Nei pazienti trattati con l'associazione roflumilast+salmeterolo, il FEV1 è aumentato di 49 ml rispetto ai pazienti trattati col solo salmeterolo, mentre nel gruppo roflumilast+tiotropio, l'incremento medio del FEV1 rispetto alla monoterapia con tiotropio è stato di 80 ml ¹⁰. I diversi criteri di inclusione -nello studio con tiotropio, i pazienti dovevano presentare tosse ed espettorato cronici e usare frequentemente beta2-agonisti a breve durata d'azione (più di 28 puff a settimana)- non consentono di confrontare l'efficacia e la sicurezza relativa delle due combinazioni. Non sono emerse differenze significative tra roflumilast e placebo nella incidenza delle riacutizzazioni della malattia (end point secondario) ¹⁰.

Effetti indesiderati

Negli studi clinici, escludendo le affezioni respiratorie che hanno interessato più del 50% dei pazienti di ciascun gruppo, a manifestare un effetto indesiderato è stato il 16% circa dei pazienti trattati con roflumilast contro il 5% di quelli trattati con placebo ^1,3. Gli eventi avversi più frequenti sono stati a carico dell'apparato gastrointestinale (soprattutto diarrea, nausea e dolori addominali), diminuzione dell'appetito e perdita di peso (mediamente 2 kg), cefalea ³. Altri eventi avversi meno comuni (incidenza <1%) sono stati ipersensibilità, rash cutanei, tremori, vertigini, capogiri, palpitazioni, vomito, reflusso gastroesofageo, dispepsia, spasmi muscolari e debolezza, malessere, astenia, stanchezza. I casi gravi di fibrillazione atriale, pur se rari, hanno avuto una incidenza più che doppia nei pazienti trattati con roflumilast rispetto a quelli trattati con placebo. Con roflumilast si è osservata una incidenza doppia anche di disturbi psichiatrici, in particolare insonnia, ansia, nervosismo e depressione; sono stati inoltre riportati casi di pensiero e comportamento suicidario (incluso il suicidio portato a termine) contro nessuno nel gruppo placebo ^1,3. Un altro aspetto da indagare, previsto dal Risk Management Plan dell'EMA, è il rischio oncologico ¹. Negli studi clinici, l'incidenza complessiva di cancro è risultata simile a quella del placebo, ma nei pazienti trattati con roflumilast vi sono stati più casi di cancro del polmone, della prostata e colorettale ².

Controindicazioni

Roflumilast è controindicato in pazienti con insufficienza epatica moderata o grave (classe B o C Child-Pugh). La scheda tecnica sconsiglia inoltre di impiegarlo in pazienti con storia di depressione associata ad ideazione o comportamento suicidario ³
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Interazioni

La somministrazione contemporanea di farmaci potenti induttori del citocromo P450 (es. rifampicina, carbamazepina, fenitoina) può ridurre l'efficacia terapeutica di riflumilast ².

Dosaggio

La dose raccomandata è una compressa da 500 mg al giorno. Potrebbe richiedere di essere assunto per diverse settimane per raggiungere il suo effetto.

Costo

Un anno di trattamento con roflumilast alla dose di 500 mg al giorno ha un costo di 761 euro. Un analogo trattamento con salmeterolo (50 mcg per 2/die) ha un costo di 407 euro, con tiotropio (18 mcg/die) di 618 euro.

Bibliografia

1. European Medicines Agency (EMA). CHMP Assessment Report. Daxas (roflumilast). Procedure No. Emea/H/C/001179. 22 April 2010.
2. Food and Drug Administration, 2010. Summary minutes of the Pulmonary-Allergy Drugs Advisory Committee (PADAC). www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/drugs/Pulmonary-AllergyDrugsAdvisorCommittee/UCM212109.pdf
3. Daxas. Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP).
4. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD).Progetto mondiale BPCO 2011.www.goldcopd.it.
5. Calverley PM et al.Roflumilast in symptomatic chronic obstructive pulmonary disease: two randomised clinical trials. Lancet 2009;374:685-94.
6.  Donhue JF. Minimal clinically important differences in COPD lung function. COPD 2005; 2:111-24.
7. Jones PW et al. Correlating changes in lung function with patient outcomes in chronic obstructive pulmonary disease: a pooled analysis. Respir Res 2011; 12:1561
8. Chong J et al. Phosphodiesterase 4 inhibitors in chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev 2011; May 11; (5): CD002309.
9. Calverley PM et al. Effect of 1-year treatment with roflumilast in severe chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2007;176:154-61
10. Fabbri LM et al. Roflumilast in moderate-to-severe chronic obstructive pulmonary disease treated with longacting bronchodilators: two randomised clinical trials. Lancet 2009;374:695-703.

Data di Redazione 12/2011