Proprietà farmacologiche

Ticagrelor è un nuovo antiaggregante piastrinico registrato tramite procedura centralizzata europea nel trattamento dei pazienti con sindrome coronarica acuta in associazione con aspirina ¹. Ticagrelor appartiene alla classe delle ciclopentiltriazolopirimidine e ha una struttura chimica simile a quella dell'adenosina. Clopidogrel, prasugrel e ticlopidina appartengono invece alla classe delle tienopiridine. Come le tienopiridine, il ticagrelor blocca i recettori P2Y12 dell'adenosina difosfato (ADP) prevenendo l'attivazione e l'aggregazione piastrinica mediata dall'ADP ². A differenza del clopidogrel e del prasugrel, che sono pro-farmaci e devono essere convertiti nei metaboliti attivi, il ticagrelor non richiede l'attivazione metabolica e in vitro il suo effetto antiaggregante è reversibile e sembra più rapido di quello del clopidogrel. Dopo somministrazione orale, il farmaco viene assorbito rapidamente e raggiunge le concentrazioni ematiche massime in circa 1,5 ore². Fortemente legato alle proteine plasmatiche, viene metabolizzato a livello epatico ed eliminato prevalentemente con le feci. L'emivita del ticagrelor e del principale metabolita attivo è di 7-8,5 ore².

Efficacia clinica

Il termine Sindrome Coronarica Acuta (SCA) si riferisce a tre condizioni derivanti da una ischemia miocardica che comprendono l'angina instabile e l'infarto miocardico con o senza elevazione del tratto ST all'ECG (rispettivamente STEMI e NSTEMI). Si verifica in seguito alla rottura di una placca ateromasica in un paziente con malattia coronarica. La rottura della placca è accompagnata da attivazione e aggregazione piastrinica e da trombosi, che hanno come conseguenza un ridotto rifornimento di ossigeno al tessuto miocardico. Nei pazienti con sindrome coronarica acuta si può ripristinare un adeguato flusso ematico al muscolo cardiaco con un'angioplastica coronarica (PCI) con o senza inserimento di uno stent, con la trombolisi farmacologica o con un by-pass aortocoronarico (CABG). La scelta della strategia dipende dalle caratteristiche del paziente (es. rischio emorragico, età) e dal tempo intercorso prima dell'inizio del trattamento ³. Il trattamento di prima scelta durante le prime 12 ore dopo un infarto miocardico con elevazione del tratto ST è l'angioplastica; un'altra opzione è rappresentata dall'uso di un trombolitico per via endovenosa. Il by-pass aorto-coronarico è un intervento più duraturo ed efficace, ma più oneroso. In caso di angina instabile o di infarto miocardico senza innalzamento del tratto ST, l'angioplastica andrebbe prevista subito se c'è il rischio di progressione verso l'infarto miocardico ³. Durante la fase acuta, la terapia antitrombotica consiste nell'uso di eparina e di aspirina, somministrate quanto prima possibile. L'aspirina viene poi proseguita nella prevenzione secondaria a lungo termine ad una dose compresa tra 75 e 325 mg al giorno ³. L'aggiunta di clopidogrel all'aspirina comporta un beneficio clinico solo nei pazienti sottoposti ad angioplastica con inserimento di uno stent. Il clopidogrel viene somministrato per 4 settimane in caso di applicazione di stent metallico e per 1 anno se lo stent è medicato. Il prasugrel (anch'esso per la durata di 12 mesi) rappresenta una alternativa al clopidogrel nei pazienti con infarto STEMI che necessitano di un'angioplastica immediata. Il principale effetto indesiderato della terapia antiaggregante è il sanguinamento. L'aspirina aumenta il rischio di emorragie extracraniche maggiori non fatali (odds ratio 1,6; 95% IC 1,4-1,8) ⁴. L'associazione tra aspirina e clopidogrel aumenta l'incidenza di sanguinamenti maggiori dell'1% durante un periodo di trattamento di 12 mesi (3,7% vs 2,7%; rischio relativo 1,38, 95% IC 1,13-1,67; NNH 100) ⁵. Rispetto al clopidogrel, il prasugrel aumenta il rischio di sanguinamenti maggiori nell'arco di 14,5 mesi di trattamento (hazard ratio 1,32; 95% IC 1,03-1,68), comprese le emorragie fatali (0,4% vs 0,1%, NNH 333) e a rischio della vita (1,4% vs 0,9%, NNH 200) ⁶. Sia il clopidogrel che il prasugrel inibiscono in modo irreversibile l'aggregazione piastrinica e in previsione di un by-pass aorto-coronarico o un altro tipo di intervento chirurgico devono essere sospesi 5-7 giorni prima. In uno studio che ha confrontato due dosi di ticagrelor (90 mg e 180 mg 2 volte al giorno) col clopidogrel (75 mg al giorno dopo una dose di carico di 300 mg) in 990 pazienti con infarto miocardico NSTEMI, dopo 12 settimane di trattamento non è emersa alcuna differenza significativa nella incidenza di sanguinamenti maggiori o minori (la misura di esito primaria) ⁷. La valutazione clinica del ticagrelor, associato all'aspirina, nelle sindromi coronariche acute deriva essenzialmente da un grande studio randomizzato di confronto col clopidogrel, lo studio PLATO (PLATelet inhibition and patients Outcomes) ⁸. Lo studio ha incluso 18.624 pazienti ospedalizzati entro 24 ore dalla comparsa di sintomi suggestivi di una sindrome coronarica acuta. Nel 17% dei casi la diagnosi era di angina instabile; nel 43% di infarto NSTEMI e nel 38% di infarto STEMI. Il 64% dei pazienti è stato sottoposto ad angioplastica, il 10% a by-pass aorto-coronarico, i restanti sono stati trattati solo farmacologicamente. Nel corso dell'angioplastica, nel 61% dei pazienti è stato applicato uno stent (gli stent metallici sono risultati doppi di quelli medicati). C'è stata una randomizzazione stratificata nei pazienti sottoposti a terapia invasiva (angioplastica e by-pass) e in quelli trattati solo con farmaci. I pazienti sono stati trattati in doppio cieco con ticagrelor (dose di attacco di 180 mg, seguita da 90 mg due volte al giorno)o con clopidogrel (75 mg al giorno dopo una dose di carico di 300 mg se non erano stati trattati con clopidogrel o ticlopidina nei 5 giorni precedenti) per 12 mesi. Un quarto circa dei pazienti di ciascun gruppo è stato trattato anche con un inibitore della glicoproteina IIb/IIIa. L'aspirina è stata somministrata ad una dose da 75 a 325 mg per via orale o 250-500 mg per via endovenosa il giorno prima dell'angioplastica, successivamente alla dose di 75-100 mg al giorno. La durata prevista del trattamento era di 12 mesi, ma al raggiungimento di 1.780 end point primari, era consentita la possibilità di abbandonare lo studio alle visite programmate a 6 o 9 mesi. Il trattamento è durato almeno 277 giorni (circa 9 mesi) nella metà dei pazienti. Il ticagrelor è risultato superiore al clopidogrel nella prevenzione dell'end point composito di morte per cause cardiovascolari, infarto miocardico e ictus. La differenza statisticamente significativa nel gruppo ticagrelor (9,8% vs 11,7%) era dovuta alla minore incidenza di morte cardiovascolare (4,0% vs 5,1%) e infarto miocardico (5,8% vs 6,9%); l'incidenza di ictus, pur non raggiungendo la significatività statistica, è stata più alta nel gruppo ticagrelor (1,5% vs 1,3%) ⁸. La superiorità del ticagrelor si è evidenziata a partire dal 30° giorno di trattamento ed è progressivamente aumentata con la prosecuzione dello studio. Nei pazienti sottoposti ad angioplastica, il ticagrelor non si è dimostrato più efficace del clopidogrel nel ridurre la mortalità ¹, ma le trombosi dello stent sono state meno frequenti (2,9% vs 3,8%). Sull'end point primario sono state effettuate 33 analisi retrospettive per sottogruppi (31 delle quali pianificate) basate su caratteristiche comprendenti peso, sesso, anamnesi di diabete, TIA o ictus, rivascolarizzazione, terapie concomitanti (eparine, inibitori della glicoproteina IIb/IIIa, PPI), diagnosi finale dell'evento (angina instabile, STEMI, NSTEMI) e percorso di trattamento assegnato alla randomizzazione (invasivo o medico). L'effetto del ticagrelor risulta coerente nei vari sottogruppi (anche se non in tutti è stata raggiunta la significatività statistica): nei pazienti con trattamento invasivo assegnato al momento della randomizzazione (9,0% vs 10,7%) ⁹; nei pazienti con infarto STEMI e angioplastica primaria programmata (9,4% vs 10,8%) ¹⁰; nei diabetici (hazard ratio 0,88)¹¹ e nei pazienti con clearance della creatinina < 60 ml/min. (17,3% vs 22,0%) ¹². Da una analisi è emersa una relazione fra il trattamento e la regione geografica: il ticagrelor è risultato meno efficace del clopidogrel nei pazienti arruolati nel Nord America (il 10% circa della popolazione globale dello studio) ^1,2. Secondo la ditta produttrice, questa differenza significativa potrebbe essere dovuta alle dosi di aspirina più alte usate nei pazienti sottoposti ad angioplastica con applicazione di stent (325 mg per 6 mesi anziché 75-100 mg) ⁸. Una delle analisi ha infatti indicato come l'efficacia di ticagrelor venga ridotta da dosi crescenti di aspirina. Il Riassunto delle Caratteristiche del farmaco sostiene che la dose di mantenimento di aspirina deve essere compresa tra 75 e 150 mg al giorno ², ma in una sua allerta recente, la FDA americana raccomanda di non superare i 100 mg al giorno¹³.

Effetti indesiderati

Il problema di sicurezza più importante correlato ad un trattamento antiaggregante è il sanguinamento. Nello studio PLATO, sebbene non vi siano state differenze significative nella incidenza di sanguinamenti maggiori tra i due gruppi secondo i criteri adottati nello studio (11,6% con ticagrelor vs 11,2% con clopidogrel) e secondo la classificazione TIMI (7,9% vs 7,7%), ticagrelor si è associato ad un aumentato rischio di sanguinamenti maggiori non correlati alla procedura di by-pass aorto-coronarico (4,5% vs 3,8%, hazard ratio 1,19, 95% IC 1,02-1,38; NNH 143) e più in generale a sanguinamenti che hanno richiesto una supervisione medica, cioè sanguinamenti maggiori e minori secondo i criteri adottati nello studio ⁸. Con ticagrelor si è verificato un numero maggiore di sanguinamenti intracranici non procedurali (27 pari allo 0,3%) rispetto a quanto osservato con clopidogrel (14 pari allo 0,2%), di cui 11 (vs 1 con clopidogrel) hanno avuto esito mortale. Non ci sono state differenze nei sanguinamenti fatali globali (0,3% in entrambi i gruppi). Nei pazienti sottoposti a by-pass, l'incidenza di morte (0,8%) e di sanguinamenti maggiori (8%) è stata simile tra i due gruppi ¹, ma, contrariamente a quanto ci si poteva attendere dai dati sperimentali, il rischio emorragico è risultato aumentato quando il ticagrelor è stato interrotto meno di 4 giorni prima della procedura ¹. La scheda tecnica (RCP) raccomanda di sospendere il ticagrelor 7 giorni prima di un intervento chirurgico elettivo se non è richiesto un effetto antiaggregante piastrinico (così come avviene col clopidogrel) ². Nei pazienti trattati con ticagrelor, la dispnea ha avuto una incidenza significativamente più alta rispetto a quelli trattati con clopidogrel (13,8% vs 7,8%); il tasso di drop out legato alla dispnea è stato 0,9% con ticagrelor e 0,1% con clopidogrel ⁸. In genere i sintomi di dispnea si sono manifestati come singoli episodi durante il primo mese di trattamento in pazienti anziani, in pazienti con storia di asma, BPCO o insufficienza cardiaca.

Ticagrelor si è anche associato più frequentemente con un innalzamento significativo (> 50%) della creatinina sierica rispetto al clopidogrel: 8,3% vs 6,7% ⁸. Gli aumenti della creatinina sono stati osservati soprattutto nei pazienti di età superiore ai 75 anni (15% circa della popolazione arruolata), nei pazienti con grave compromissione della funzionalità renale al basale e nei pazienti in trattamento concomitante con inibitori dell'angiotensina II. Le concentrazioni sieriche di acido urico sono aumentate oltre il limite di normalità nel 22% dei pazienti trattati con ticagrelor rispetto al 13% dei pazienti che assumevano clopidogrel. Gli eventi avversi legati all'iperuricemia (es. artrite gottosa) sono stati riportati nello 0,5% per ticagrelor verso lo 0,2% per clopidogrel ¹. Durante lo studio PLATO è stato eseguito un monitoraggio Holter in quasi 3.000 pazienti con lo scopo di rilevare l'insorgenza di pause ventricolari ≥ 3 secondi. Un numero significativamente maggiore di pazienti del gruppo ticagrelor ha avuto pause ventricolari rispetto al gruppo clopidogrel al termine della prima settimana di trattamento (5,8% vs 3,6%), ma non dopo un mese (2,2% vs 1,6%),². L'osservazione di pause ventricolari in un precedente studio di definizione della dose aveva portato ad escludere dal PLATO i pazienti ad aumentato rischio di bradicardia (es. pazienti con sindrome del nodo del seno, con blocco AV di 2° o 3° grado o sincope correlata a bradicardia).

Interazioni

Il ticagrelor è un substrato del CYP3A4 e la co-somministrazione di ticagrelor con forti inibitori dell'enzima (es. ketoconazolo, claritromicina, ritonavir e atazanavir) è controindicata ². Il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto sconsiglia anche l'uso concomitante di ticagrelor con forti induttori del CYP3A4 (come rifampicina, fenitoina e carbamazepina) e con simvastatina e lovastatina a dosi di superiori a 40 mg al giorno ². Lo stesso RCP raccomanda di usare cautela nell'impiegare ticagrelor insieme ad altri farmaci che inducono bradicardia (es. beta bloccanti e calcio antagonisti non diidropiridinici) ².

Costo

Il trattamento con ticagrelor (180 mg come dose di carico, poi 90 mg due volte al giorno) ha un costo annuo di 885 euro. Un analogo trattamento con prasugrel (60 mg come dose di carico, poi 10 mg al giorno) ha un costo di 630 euro, con clopidogrel (300 mg come dose di carico, poi 75 mg al giorno) 210 euro.

Bibliografia

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Data di Redazione 12/2011