BUSSOLA

Tegafur-uracile

 M.Miselli

 Daniela Zanfi

Proprietà farmacologiche
Si tratta dell'associazione tra tegafur e uracile per uso orale. Il tegafur (disponibile in Italia da oltre 20 anni) è un precursore del 5-fluorouracile (5-FU) nel quale viene convertito ad opera degli enzimi microsomiali epatici. Il 5-FU, associato al calcio folinato che agisce da modulatore biochimico del 5-FU aumentandone la citotossicità, rappresenta il trattamento di prima scelta del carcinoma colon-retto avanzato. Il 5-FU, come tale, può essere somministrato solo per via endovenosa a causa della marcata variabilità interindividuale nell'assorbimento orale derivante dalla diversa espressione della diidropiridina deidrogenasi (DPD), l'enzima epatico responsabile del suo metabolismo. L'uracile è un inibitore della DPD che, bloccando la degradazione metabolica del 5-FU, assicura il mantenimento di elevate concentrazioni di 5-FU sia a livello ematico che tumorale. Tegafur e uracile vengono assorbiti rapidamente dopo somministrazione orale. Le concentrazioni plasmatiche massime di tegafur, uracile e 5-FU vengono raggiunte dopo 1-2 ore. La somministrazione concomitante di calcio folinato non modifica le caratteristiche farmacocinetiche dei tre composti. Il tegafur viene eliminato in parte seguendo il destino metabolico del 5-FU (metabolizzazione epatica ed eliminazione come CO₂ nell'aria espirata), in parte sotto forma di metaboliti idrossilati e nel 20% come farmaco immodificato per via renale. Gli studi di farmacocinetica indicano che, frazionando la dose giornaliera in tre somministrazioni, una ogni 8 ore, si raggiungono livelli plasmatici di 5-FU uguali a quelli ottenibili con una dose equivalente di 5-FU somministrato per infusione continua¹.

Efficacia clinica
L'associazione tegafur+uracile è stata confrontata col 5-FU somministrato per via endovenosa secondo lo schema Mayo Clinic [5-FU (425mg/m²) + calcio folinato (20mg/m²) in bolo endovenoso per 5 giorni consecutivi ogni 4 settimane] in due studi randomizzati in aperto. Nel primo studio², 380 pazienti con carcinoma colon-retto metastatizzato, precedentemente non trattati, sono stati assegnati a tegafur-uracile o a 5-FU. I due protocolli di trattamento sono risultati simili sia sotto il profilo della risposta (11% per UTF vs. 9% per 5-FU in bolo e.v.), del tempo di progressione della malattia (3,4 mesi vs. 3,3) che della sopravvivenza mediana (12,2 mesi vs. 11,9). Il secondo studio³, identico al precedente per impostazione e condotto su 816 pazienti, ha confermato la sostanziale sovrapponibilità dei due schemi di trattamento in termini di percentuali di risposta (12% per UTF vs. 15% per 5-FU in bolo e.v.), tempo di progressione della malattia (3,5 mesi vs. 3,8) e durata della sopravvivenza (12,4 mesi vs. 13,4). Non esistono studi di confronto con l'altro precursore orale del 5-FU, la capecitabina (vedi pag. 39).

Effetti indesiderati
Gli effetti indesiderati più frequentemente riscontrati nel corso dei due studi comparativi ricalcano quelli registrati in Giappone, paese nel quale l'associazione tegafur+uracile è in uso dal 1983, e riguardano soprattutto l'apparato gastrointestinale: diarrea, anche grave (20%), nausea e vomito (12%), dolori addominali (12%) e astenia (9%). Rispetto al 5-FU somministrato in bolo e.v., gli eventi avversi che hanno avuto una incidenza inferiore sono stati la mucosite (1-2% vs. 16-19%) e la neutropenia grave (1-3% vs. 31-56%)^2,3. Occorre, tuttavia, sottolineare il fatto che in Europa al protocollo Mayo Clinic viene oggi più spesso preferito il Gramont (infusione continua di 5-FU per 2 giorni ogni 2 settimane) che, oltre ad essere superiore in termini di tempo di progressione della malattia e regressione del tumore, è gravato da minore tossicità ematologica. Nei due studi non sono emersi casi di eritrodisestesia palmo-plantare (desquamazione dolorosa delle mani e dei piedi), anche se in letteratura vi sono alcune segnalazioni di questo effetto indesiderato⁴.

Precauzioni
I pazienti con diarrea grave devono essere mantenuti sotto stretto controllo e devono essere somministrati loro liquidi ed elettroliti per evitare le complicazioni potenzialmente fatali della disidratazione.

Interazioni
La pilocarpina per via orale deve essere somministrata con cautela nei pazienti in trattamento con beta-bloccanti per l'aumentato rischio di problemi di conduzione. Gli effetti del farmaco possono antagonizzare quelli degli anticolinergici (es. atropina, ipratropio).

Dosaggio e modalità di somministrazione
Il dosaggio raccomandato è di 300mg/m2/die di tegafur e 672 mg/m²/die di uracile, associati al calcio folinato (90mg/die) per os in tre somministrazioni (preferibilmente ogni 8 ore) per 4 settimane ogni 5 settimane (prevedendo 7 giorni di sospensione). L'assunzione del farmaco deve avvenire a digiuno, un'ora prima o un'ora dopo i pasti (i pasti, soprattutto se ricchi di grassi, riducono la biodisponibilità del farmaco).

Costo
In un paziente alto 1,70 m e dal peso di 65 kg (superficie corporea di 1,75m²) è necessario somministrare 5 capsule al giorno di tegafur+uracile per 4 settimane. Il trattamento ha un costo mensile di 1.190 euro (a cui vanno aggiunti i costi del calcio folinato, 3,5 compresse da 25 mg al giorno) contro i 390 euro del trattamento con capecitabina.