Il bollettino ha affrontato con una certa frequenza il problema delle interazioni fra farmaci. Possiamo ricordare, solo per citare alcuni esempi, il caso della cisapride, degli antiistaminici terfenadina e astemizolo o, più recentemente, dell'iperico.
Alle segnalazioni sul bollettino hanno fatto seguito (certamente senza alcun nesso di causa-effetto!) provvedimenti ministeriali volti a limitare la prescrivibilità (es. cisapride, ritirata definitivamente dal commercio nel mese di ottobre), o a modificare i foglietti illustrativi introducendo opportune avvertenze (ora, ad esempio, tutti i farmaci per i quali è nota l'interferenza con l'iperico, devono segnalarla nel foglietto illustrativo).
Le recenti vicende della cerivastatina, con la tanto discussa interazione con i fibrati, hanno evidenziato ancora una volta come sia importante conoscere questo aspetto della farmacocinetica, rafforzando la convinzione della necessità di tornare periodicamente sull'argomento, anche al di là di eventi contingenti, con brevi puntualizzazioni dedicate ai farmaci, o ai gruppi terapeutici, le cui interazioni conosciute sono rilevanti o per la numerosità o per la pericolosità.
E' noto infatti che non tutte le interazioni hanno la stessa rilevanza clinica e fortunatamente molte di esse non sono tali da pregiudicare l'esito della terapia o da rappresentare un rischio per il paziente.
Il primo contributo è dedicato al gruppo degli antibiotici macrolidi, che in questo ultimo decennio si è arricchito di nuovi componenti (fluritromicina, claritromicina, azitromicina) e che è tuttora molto prescritto, soprattutto nelle infezioni dell'apparato respiratorio, oltrechè, per ciò che riguarda la claritromicina, nella terapia eradicante dell'Helicobacter pylori. Le interazioni dei macrolidi con altri farmaci sono numerose; ma sono anche tutte clinicamente significative?
La farmacologia delle interazioni
Alla base delle interazioni dei macrolidi con altri farmaci (o viceversa) sono stati individuati diversi meccanismi; quello più rilevante implica sicuramente l'inibizione di varie sottoclassi del sistema enzimatico P450. In generale, la metabolizzazione dei farmaci prevede due fasi, una ossidazione a livello epatico seguita da una coniugazione con gruppi in grado di rendere la molecola idrosolubile così che possa essere eliminata per via renale.
Il sistema enzimatico P450 è costituito da oltre 100 differenti isoenzimi, classificati in sottoclassi CYP 1, 2 e 3, che sono responsabili delle reazioni di ossidazione. L'inibizione di questi enzimi implica perciò un rallentamento di processi metabolici e, conseguentemente un aumento delle concentrazioni plasmatiche dei farmaci. I vari macrolidi differiscono nella loro capacità di legarsi al citocromo P450. Sulla base di dati ricavati da esperimenti in vitro, sono stati suddivisi in tre gruppi: il primo include l'eritromicina e la troleandomicina, i cui metaboliti si legano fortemente con il citocromo P450 formando complessi inattivi e che sono responsabili di molteplici interazioni; al secondo gruppo appartengono la josamicina, la fluritromicina, la roxitromicina, la claritromicina, la miocamicina e la midecamicina, che hanno una minore affinità per il citocromo P450 e dovrebbero quindi avere minori interazioni mentre al terzo gruppo appartengono la spiramicina, la rokitamicina l'azitromicina e la diritromicina che interferiscono scarsamente col citocromo P450 e non dovrebbero presentare perciò problemi di interazioni.
La variabilità interindividuale nella capacità di metabolizzare i farmaci (di natura prevalentemente genetica) e il fatto che l'attività del citocromo P450 possa venire inibita anche dallo stesso processo infettivo al cui trattamento è destinato l'impiego di macrolidi, fanno tuttavia sì che le differenze teoriche non trovino sempre riscontro nella pratica clinica: la claritromicina infatti, pur non appartenendo allo stesso gruppo dell'eritromicina, presenta gran parte delle interazioni dell'eritromicina e da segnalazioni recenti anche per l'azitromicina e la diritromicina emergono interazioni, pur se numericamente più limitate.
I farmaci
Nelle tabelle A, A1 e B si riportano le interazioni note, evidenziando quelle clinicamente più importanti, potenzialmente rischiose (quelle precedute da un quadratino) che, nella maggior parte dei casi, riguardano farmaci che il paziente assume cronicamente. In genere si tratta anche delle interazioni meglio documentate e con informazioni concordanti. L'indicazione (?) sta invece a significare che la letteratura a supporto della interazione è scarsa e non sempre concorde. L'eventualità più probabile è quella di instaurare un trattamento antibiotico in un paziente che sta assumendo altri farmaci: vengono tenute distinte perciò le interazioni che possono modificare gli effetti clinici del trattamento in corso (con l'ovvia eccezione dell'alfentanil) (Tabelle A e A1), dalle interazioni (molto meno frequenti) che invece possono modificare l'efficacia del trattamento antibiotico (Tabella B).
La rilevanza di alcune di queste interazioni, la variabilità interindividuale nel metabolismo dei farmaci, la necessità di ricorrere frequentemente a politrattamenti soprattutto nelle persone anziane, che possono avere anche fattori predisponenti o aggravanti, sono tutti elementi che impongono una particolare attenzione nella prescrizione di questi antibiotici.
Anche se la memorizzazione delle singole interazioni può essere difficile, è importante comunque rammentare che i macrolidi sono una classe di farmaci dalle molte interazioni potenziali, verificando di volta in volta la congruità di una eventuale associazione.
Bibliografia
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