BUSSOLA

Classe A del PTN.

Indicazioni approvate: Trattamento acuto della fase cefalgica degli attacchi emicranici con o senza aura.

Proprietà farmacologiche
L'almotriptan e l'eletriptan sono due nuovi agonisti selettivi dei recettori della serotonina 5HT1B/1D (triptani), che vanno ad aggiungersi ai già disponibili sumatriptan, zolmitriptan e rizatriptan. Entrambi sono commercializzati solo per via orale. Il loro meccanismo d'azione è simile a quello del capostipite, il sumatriptan: il beneficio antalgico si ottiene grazie all'attivazione dei recettori serotoninergici che si traduce in una vasocostrizione dei vasi intracranici, nel mancato rilascio di neuropeptidi infiammatori e nell'inibizione dei terminali nervosi perivascolari del sistema del trigemino. La ricerca di nuovi composti è tesa a migliorare alcune delle caratteristiche del sumatriptan: accelerare la comparsa d'azione, allungare l'emivita (per ridurre il numero di recidive), accrescere la lipofilia (per potenziare l'effetto sulle aree centrali del sistema trigeminovascolare), aumentare la selettività recettoriale (per diminuire l'azione vasocostrittrice sulle arterie coronariche e su altri vasi al di fuori del cervello).
L'almotriptan, ben assorbito dopo somministrazione orale, raggiunge le concentrazioni plasmatiche massime da 1 a 3 ore dopo l'assunzione, indipendentemente dalla presenza di cibo nello stomaco; la biodisponibilità, del 70-80%, è la più alta fra tutti i triptani (quella del sumatriptan è del 14%). L'emivita media è di 3 a 4 ore. L'almotriptan viene metabolizzato a livello epatico sia dalla monoaminossidasi di tipo A che dal citocromo P-450 (CYP) isoenzima 3A ed i metaboliti sono eliminati sia con le feci che con le urine; per via renale viene eliminata anche la quota di farmaco non modificata (40-50%).
L'eletriptan ha un assorbimento orale rapido e raggiunge i livelli ematici di picco dopo 1,5 ore (nel corso di un attacco emicranico, l'assorbimento è rallentato e la quantità di farmaco assorbita si riduce). La biodisponibilità è del 50%. L'emivita è di 4-6 ore. Viene metabolizzato principalmente a livello epatico dal citocromo P450 CYP3A4 e solo il 9% della dose somministrata si trova immodificato nelle urine. Va sottolineato come la velocità di assorbimento valutata in studi su volontari sani possa non riflettere le condizioni che si verificano durante un attacco emicranico e come una migliore biodisponibilità possa non essere clinicamente significativa laddove si utilizzino dosi appropriate^1-5.

Efficacia clinica
Negli studi clinici, il principale criterio di valutazione di efficacia adottato è stata la percentuale di pazienti in cui l'emicrania è scomparsa o si è alleviata dopo un determinato periodo di tempo (in genere 2 ore). Ulteriori parametri utilizzati sono state le recidive nell'arco delle 24 ore, il ricorso ad altri analgesici, l'attenuazione dei sintomi concomitanti⁶. Negli studi controllati con placebo, l'almotriptan (6,25-12,5 mg) e l'eletriptan (20-40-80 mg) sono risultati significativamente superiori nell'alleviare o risolvere l'emicrania a distanza di due ore dall'assunzione.
L'almotriptan è stato confrontato col sumatriptan in due studi. Nel primo (disponibile solo come abstract), condotto su 668 pazienti, l'almotriptan (al dosaggio di 12,5 mg) dopo 2 ore è risultato efficace nel 57% dei pazienti con una incidenza di recidive del 18%, contro una efficacia nel 64% dei pazienti e un'incidenza di recidive del 25% del sumatriptan (100 mg)⁷. Nel secondo studio, realizzato su 1.173 pazienti, le percentuali di risposta e di recidive sono state rispettivamente pari al 58% e al 27% con almotriptan (12,5 mg) e pari al 57,3% e al 24% con sumatriptan (50mg)⁸. Dopo due ore, tuttavia, una percentuale più alta di pazienti trattati con sumatriptan era senza dolore rispetto a quanti avevano assunto l'almotriptan (25% vs 18%). Nel 36,7% dei pazienti trattati con almotriptan e nel 33,2% di quelli trattati con sumatriptan si è resa necessaria l'assunzione di altri analgesici. In questo studio i due farmaci sono risultati comparabili anche nell'alleviare altri sintomi associati all'emicrania.
L'eletriptan è stato confrontato col sumatriptan e col placebo in uno studio condotto su 857 pazienti⁹. A due ore dalla somministrazione, le percentuali di risposta sono state 24% per il placebo, 55% per il sumatriptan, 54% per l'eletriptan 20 mg, 65% per l'eletriptan 40 mg e 77% per l'eletriptan 80 mg. I pazienti liberi da dolore a due ore sono stati il 37% con 80 mg, il 29% con 40 mg e il 23% con sumatriptan 100 mg. Fra i numerosi rilievi mossi a questo studio, il principale^10,11 è che il ricorso ad una formulazione "sovraincapsulata" (per consentire la "cecità" dello studio) di sumatriptan (ma non di eletriptan) possa avere sottostimato l'efficacia del sumatriptan stesso. Nonostante gli autori sostengano di averne valutato la bioequivalenza, la "performance" (assorbimento, comparsa dell'effetto) delle due diverse formulazioni nel corso di un attacco emicranico potrebbe essere risultata diversa.

Effetti indesiderati
Complessivamente si tratta di farmaci ben tollerati. Il profilo degli effetti indesiderati è simile a quello degli altri triptani: vertigini, parestesie, nausea e/o vomito, sonnolenza e senso di affaticamento, bocca secca, sensazione di calore e arrossamento al volto, sensazione di pesantezza o di pressione al torace (ma anche alla gola, al collo) sono quelli che emergono con maggiore frequenza dagli studi clinici; l'incidenza è dose-correlata¹². Col protrarsi delle assunzioni, l'incidenza degli effetti indesiderati sembra diminuire. In uno studio comparativo, l'almotriptan è stato associato ad una minore incidenza di eventi correlati al sistema cardiovascolare (vasodilatazione, palpitazioni, anormalità del ritmo cardiaco) e di dolore e oppressione toracica rispetto al sumatriptan. L'incidenza di sintomi toracici per l'eletriptan è risultata simile a quella del sumatriptan in un studio comparativo fra i due farmaci. Nei pazienti che soffrono di cefalea, l'uso continuo di analgesici può rendersi responsabile di cefalea da farmaci. Esistono già segnalazioni in questo senso per sumatriptan, zolmitriptan e naratriptan: si tratta di un'evenienza da tenere presente anche con la somministrazione di questi più recenti triptani.

Controindicazioni e precauzioni
Anche tutti i nuovi triptani inducono una piccola ma significativa risposta vasocostrittrice delle arterie coronariche in vitro. Per tutti i componenti di questa classe valgono, perciò, le stesse controindicazioni: poiché sono stati associati ad aumenti pressori, aritmie e vasospasmo coronarico, non vanno utilizzati in pazienti con ipertensione arteriosa non controllata, nei pazienti con pregresso infarto miocardico o cardiopatia ischemica, angina di Prinzmetal, malattie vascolari periferiche o nei pazienti con segni o sintomi indicativi di patologie cardiache ischemiche o con storia di ictus o TIA. Inoltre, non dovrebbero essere somministrati a pazienti che possano essere affetti da una patologia coronarica non diagnosticata (pazienti con ipercolesterolemia, fumatori, diabetici, obesi, con storia familiare di coronaropatia) senza un accertamento preliminare dei fattori di rischio. La prima somministrazione di un triptano andrebbe effettuata nell'ambulatorio medico e per i pazienti che assumono il farmaco per lungo tempo dovrebbe essere previsto un controllo periodico delle condizioni cardiovascolari. La scheda tecnica dell'almotriptan riporta fra le controindicazioni la somministrazione contemporanea di litio.

Interazioni
Sia l'almotriptan che l'eletriptan non vanno somministrati assieme a ergotamina (o derivati ergotaminici) o ad un altro triptano per il rischio di un effetto vasocostrittore additivo. Nessuna delle possibili interazioni valutate fra almotriptan e altri farmaci (propranololo, verapamile, moclobemide, SSRI, ecc.) è stata ritenuta clinicamente significativa. L'eletriptan non va somministrato assieme a farmaci inibitori del CYP3A4 (es. antimicotici azolici, macrolidi, antivirali inibitori delle proteasi, iperico, ecc.).

Dosaggio
Per l'almotriptan, il dosaggio raccomandato è di 12,5 mg, quello che negli studi clinici ha ottenuto il miglior rapporto beneficio/rischio. Se la cefalea ricompare può essere assunta una seconda dose nell'arco delle 24 ore, con un intervallo di almeno due ore dalla precedente, ma solo se la prima somministrazione sia risultata efficace nell'alleviare l'attacco. Non vanno superate le due somministrazioni nell'arco delle 24 ore. Per l'eletriptan, la dose iniziale raccomandata è di 40 mg, ripetibile nell'arco delle 24 ore in caso di ricomparsa dell'emicrania. Se il risultato è insoddisfacente in due attacchi su tre, a condizione che il farmaco sia ben tollerato, si può passare a 80 mg (dosaggio massimo giornaliero).

Costo
Il trattamento di un attacco acuto di emicrania con sumatriptan 50 mg ha un costo di € 6,61, con sumatriptan 100 mg costa € 12,75, con rizatriptan (10 mg) € 8,97, con zolmitriptan (2,5 mg) € 6,54, con almotriptan (12,5 mg) € 6,54 e con eletriptan (40 mg) € 8,09.

Bibliografia
1. Almotriptan e frovatriptan per l'emicrania.The Medical Letter 2002; 31:29.
2. Deleu D et al. Current and emerging second generation triptans in acute migraine therapy: a comparative review. J Clin Pharmacol 2000; 40: 687.
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4. Witzel WK et al. Migraine: a comprehensive review of new treatment options. Pharmacotherapy 1999; 19: 954.
5. Keam SJ. Almotriptan: a review of its use in migraine. Drugs 2002; 62:387.
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7. Cabarrocas X et al. Equivalent efficacy of oral almotriptan, a new 5HT_1B/1D agonist, compared with sumatriptan 100 mg (abstr.) Headache 1998; 38: 377.
8. Spierings EL et al. Oral almotriptan vs. oral sumatriptan in the abortive treatment of migraine: a double-blind, randomized, parallel-group, optimum-dose comparison. Arch Neurol 2001; 58:944-50.
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11. Spierings ELH. Eletriptan in acute migraine: a double- blind placebo controlled comparison to sumatriptan (lett). Neurology 2000; 55: 735.
12. Jamieson DJ. The safety of triptans in the treatment of patients with migraine. Am J Med 2002; 112: 135.
13. Ryan RE. Patients treatment preferences and 5-HT_1B/1D agonists. Arch Int Med 2001; 161: 2545.