IL PUNTO SU

La ginecomastia (GM) è una condizione di aumento di volume della ghiandola mammaria nel maschio, che può riconoscere diverse condizioni cliniche ¹:
-situazioni dipendenti da una iperplasia del tessuto ghiandolare ( cosiddetta GM "vera");
-situazioni dove l'aumento di volume dipende dall'accumulo di tessuto adiposo (GM "falsa" o lipomastia);
-iperplasia mista, con aumento in diversa proporzione di entrambe le componenti ghiandolare ed adiposa.

La situazione più frequente è quella della GM puberale o post-puberale dove - solitamente senza anomalie ormonali identificabili - si assiste allo sviluppo di una GM che tende a regredire a livelli accettabili durante i 2-3 anni successivi al completamento della maturazione puberale. Queste situazioni, definite anche di GM "fisiologica", sono attribuite ad una sensibilità elevata dei tessuti mammari allo stimolo degli ormoni che compaiono durante il processo puberale.

Nella pratica clinica si possono individuare situazioni (28-40% a seconda delle casistiche) dove il problema è in relazione temporale con l'assunzione di farmaci (v. tabella). Per questo motivo - soprattutto in soggetti adulti dove il problema è di recente insorgenza - è particolarmente importante l'anamnesi farmacologica recente ².

Le situazioni derivanti da alterazioni ormonali sistemiche sono la minoranza ma la valutazione clinica iniziale non può prescindere dalla ricerca dei livelli di estradiolo, testosterone totale, LH, FSH, prolattina ed HCG al fine di individuare condizioni di ipogonadismo, iperprolattinemia o i rarissimi casi di neoplasie estrogeno secernenti o sindromi paraneoplastiche da HCG.

Nella maggior parte dei casi dove non risultano alterazioni ormonali significative e non è possibile risalire ad alcun farmaco, si configura la condizione di GM "idiopatica" attribuita ad ipersensibilità del tessuto mammario agli estrogeni circolanti. In questi casi si può arrivare a situazioni persistenti, a volte - soprattutto in adolescenti - con forte impatto emotivo: si tratta generalmente di un problema estetico o, meno frequentemente, di un disturbo doloroso, per il quale esistono poche alternative alla soluzione chirurgica ³. Tuttavia, la richiesta di un approccio "non chirurgico" che possa conseguire risultati il più possibile durevoli con prodotti ben tollerati e comodi da somministrare, è frequente.

Essendo la patogenesi attribuita ad una eccessiva risposta dei recettori per gli estrogeni, l'attenzione si è concentrata su farmaci con effetto antiestrogenico mentre i farmaci dopamino-agonisti si sono rivelati efficaci solo nei casi (la minoranza) con documentata iperprolattinemia ^4-5. Le esperienze con gli antiestrogeni sintetici in uso negli anni 70 (clomifene e ciclofenile) ^6-9 avevano fornito esiti contradditori per cui la sperimentazione si è concentrata principalmente sul tamoxifene, molecola di vastissimo impiego nella terapia ormonale delle neoplasie della mammella.

Il tamoxifene (Tam) è una molecola sintetica non steroidea facente parte dei cosiddetti SERM (Modulatori Selettivi dei Recettori per gli Estrogeni), farmaci in grado di comportarsi da antagonisti recettoriali in determinati tessuti ed agonisti in altri organi. Il Tam esercita un ruolo di antagonista sui recettori del tessuto mammario e da agonista sull'osso mentre è agonista parziale sull'endometrio ¹⁰. Questo farmaco per il suo effetto antiestrogeno sul tessuto mammario, è stato valutato in numerosi studi realizzati in pazienti affetti da GM puberale, ma anche in pazienti affetti da GM secondaria a farmaci, soprattutto i casi conseguenti al trattamento con farmaci antiandrogeni nel blocco androgenico per adenocarcinoma prostatico.

Nel complesso gli studi pubblicati forniscono dati su 869 pazienti trattati con Tam: la maggior parte dei risultati proviene da studi in cui il farmaco è stato impiegato: - nella GM idiopatica, in maschi privi di patologie ormonali sistemiche dimostrabili; - nella terapia antiandrogenica in pazienti affetti da carcinoma prostatico.

Nella GM idiopatica, la dose maggiormente valutata è stata di 20 mg/die in una o due somministrazioni ^11-15. Minori sono i dati con 10 o 40 mg. La durata degli studi è stata variabile: per periodi di terapia di 3-6 mesi il risultato, valutato clinicamente o con ecografia, è stato giudicato favorevole nel 70-80% dei casi. L'effetto del trattamento è inevitabilmente transitorio e - nella pratica clinica - è usuale la sospensione della terapia dopo 6-8 mesi seguita da un periodo di attesa per monitorare l'evoluzione del problema. In caso di recidiva spesso vengono riproposti ulteriori periodi di trattamento ma mancano totalmente dati al riguardo derivanti da studi clinici randomizzati. Il Tam è risultato generalmente ben tollerato anche in studi di lunga durata ^16-17; gli effetti avversi riportati sono stati di lieve entità e solo in 6 casi hanno condotto ad interruzione del trattamento. Non vi sono segnalazioni di eventi avversi gravi, in particolare danni epatici o episodi trombotici. L'impiego del Tam ha indotto le risposte ormonali prevedibili in base al suo profilo di azione recettoriale e non ha portato ad alterazioni dei parametri emocoagulativi o di altri fattori di rischio ^18-19. L'efficacia è risultata superiore a quella del danazolo, rispetto al quale il Tam risulta anche meglio tollerato ²⁰. L'efficacia del Tam è risultata lievemente inferiore a quella del raloxifene nell'unico studio di confronto ²¹.

L'efficacia del Tam risulta clinicamente più evidente e di maggiore durata in casi di GM secondaria a farmaci ²². La dose di 20 mg/die somministrata a pazienti affetti da adenocarcinoma prostatico, operato o non operato, è risultata efficace sia nella terapia che nella prevenzione della GM da bicalutamide ^23-24. A questa stessa dose è risultato più efficace anche dell'anastrozolo ^25-26 e della radioterapia della regione mammaria ^27-28. Il trattamento con Tam è risultato scarsamente efficace in dosi di 20 mg settimanali dopo pretrattamento con 20 mg/die ²⁹. Uno studio ha confrontato la somministrazione preventiva di 10 mg di Tam per un anno vs. la somministrazione terapeutica di 20 mg riscontrando migliori risultati sui sintomi nei pazienti trattati preventivamente. Il trattamento con 10 o 20 mg non ha avuto effetti significativi sull'andamento della malattia prostatica ³⁰. Nell'insieme, nonostante le perplessità ³¹ legate alla qualità degli studi nel complesso molto modesta (penuria di dati provenienti da studi randomizzati e controllati, bassa numerosità dei campioni studiati) l'efficacia della terapia con Tam sembra risultare da tutti gli studi. Diverse revisioni ne sostengono l'impiego in tutti i tipi di GM per un periodo di 3-6 mesi ^32-34. Visto il meccanismo d'azione, risulta comunque importante adottare una posizione di prudenza nei casi di pazienti ancora in fase di accrescimento in quanto il farmaco potrebbe influire sulla maturazione delle ossa lunghe.

Per nessuno dei trattamenti descritti esiste l'indicazione per la ginecomastia, che rappresenta pertanto una condizione di prescrizione "off-label" da gestire con le procedure richieste dal DL 17 febbraio 1998, n. 23, con prescrizione in fascia C, fatti salvi casi documentati e presentati a singole commissioni locali (laddove esistenti) che possono determinare la gratuità del farmaco.

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Data di Redazione 12/2012