Proprietà farmacologiche

Conestat alfa è un inibitore ricombinante della esterasi umana del componente 1 (C1) del complemento registrata tramite procedura centralizzata europea nel trattamento degli attacchi di angioedema ereditario ¹. La proteina plasmatica del complemento (C1/NH) è il principale regolatore del sistema di contatto e del sistema del complemento. I pazienti con angioedema ereditario presentano una deficienza eterozigote di C1/NH con formazione di mediatori infiammatori che clinicamente può manifestarsi sotto forma di attacchi acuti di angioedema. Conestat alfa è un analogo della C1/HN umana ottenuto dal latte di conigli esprimenti il gene che codifica per la C1/NH umana ². La sua composizione è identica a quella dell'inibitore della C1-esterasi ottenuto da plasma umano (Berinert). Non sono stati effettuati studi formali sulla farmacocinetica nell'uomo ². In studi sull'animale, dopo somministrazione per via endovenosa, conestat alfa viene eliminato dalla circolazione a livello epatico per endocitosi mediata da recettori seguita da idrolisi/degradazione completa ².

Efficacia clinica

L'efficacia di conestat alfa nel trattamento di un episodio di angioedema ereditario è stata valutata in due studi clinici in doppio cieco, randomizzati, controllati verso placebo, che hanno coinvolto 40 adulti e adolescenti di età superiore ai 12 anni e 34 adulti e adolescenti di età superiore ai 12 anni ¹. I pazienti avevano sofferto in passato di un attacco di angioedema ereditario a varia localizzazione valutato soggettivamente di almeno 5 cm su una scala analogica visiva da 0 (assenza di sintomi) a 10 cm (sintomi molto rilevanti). I due studi sono stati analizzati in modo congiunto
³. La misura di esito principale era rappresentata dal tempo intercorso tra la somministrazione del farmaco e il raggiungimento di un miglioramento dei sintomi clinicamente tangibile (corrispondente ad una riduzione minima di 2 cm sulla scala analogica visiva per almeno una localizzazione). Il tempo di risoluzione mediano è stato di 66 minuti dopo l'iniezione endovenosa di 100 U/kg di conestat alfa, di 122 minuti con 50 U/kg e di 495 minuti con placebo, una differenza statisticamente significativa a favore di conestat alfa con entrambe le dosi. La percentuale di pazienti che ha avuto bisogno di una seconda dose è stata del 10% nei pazienti trattati con 100U/ kg di conestat alfa e del 59% in quelli trattati con placebo. Durante i due studi, non vi è stato nessun caso di edema laringeo (la localizzazione più pericolosa della malattia). Dopo la conclusione degli studi, i pazienti potevano utilizzare in aperto conestat alfa in caso di altri attacchi di angioedema: complessivamente sono stati 24 gli episodi acuti di edema laringeo trattati con conestat alfa ¹. Il tempo mediano per un miglioramento clinicamente tangibile dei sintomi è stato di 95 minuti. In 3 casi la somministrazione di conestat alfa non ha funzionato ¹. 19 pazienti sono stati trattati a più riprese per attacchi di angioedema ripetuti: non vi sono state differenze di latenza all'ottenimento del sollievo tra il primo episodio acuto e i successivi: 62 vs 65 minuti ¹.

Effetti indesiderati

Il profilo degli effetti indesiderati di conestat alfa è stato valutato in 405 persone (59 delle quali rappresentate da volontari sani). A lamentare la comparsa di un evento avverso è stato il 46% dei soggetti trattati con conestat alfa contro il 43% di quelli trattati con placebo ¹. Il disturbo riportato con maggiore frequenza è stato il mal di testa. Conestat alfa è un derivato del latte di conigli transgenici e contiene tracce di proteine del coniglio, potenzialmente ipersensibilizzanti. In seguito alla somministrazione del farmaco è stata segnalata una reazione allergica grave: all'anamnesi il paziente presentava una allergia nei confronti del pelo di coniglio ¹.

Gravidanza

Studi condotti nel ratto non hanno rilevato possibili malformazioni fetali ². Nello studio di embriotossicità sul coniglio è stato invece osservato un aumento dell'incidenza di alterazioni dei vasi cardiaci negli animali a cui era stato somministrato conestat alfa: 1,12% verso 0,03% nei controlli storici. L'RCP controindica l'uso di conestat alfa durante la gravidanza o l'allattamento, eccetto nel caso in cui il medico giudichi i benefici nettamente superiori ai possibili rischi ².

Interazioni

Viene segnalata una interazione tra attivatore del plasminogeno tessutale (alteplase, reteplase e tenecteplase) e l'inibitore dell'esterasi C1 che controindica la somministrazione concomitante ².

Avvertenze

Prima dell'inizio del trattamento, i pazienti devono essere esaminati per la presenza di anticorpi IgE contro gli allergeni del coniglio con test specifici validati. Ovviamente questo preclude la possibilità di impiegare il farmaco in condizioni di urgenza. Il test deve essere ripetuto una volta all'anno o dopo 10 trattamenti, in base a quale dei due casi si verifichi per primo ².

Dosaggio

Adulti sino a 84 kg di peso, una iniezione endovenosa di 50 U/kg. Adulti di peso ≤ 84 kg, una iniezione endovenosa di 4.200 U (due fiale)

Costo

Il trattamento di un attacco di angioedema ereditario in un paziente dal peso di 75 kg, ha un costo di 4.378 € con conestat alfa e di 2.773 € con l'inibitore della C1-esterasi di derivazione plasmatica Berinert che, contrariamente al primo a totale carico del paziente, è prescrivibile in regime di SSN.

  Bibliografia

1. European Medicines Agency. CHMP Assessment Report for Ruconest (conestat alfa). Procedure No. EMEA/H/C/001223. www.emea.europa.eu.
2. Ruconest. Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP).
3. Zuraw B et al. Recombinant human C1-inhibitor for the treatment of acute angioedema attacks in patients with hereditary angioedema.  Allergy Clin Immunol 2010; 126:821-7.

Data di Redazione 12/2012