L'interesse per la vitamina E come fattore preventivo nei confronti del cancro prostatico è iniziato con lo studio ATBC dove era emersa una riduzione del 35% del rischio (esito secondario) nei fumatori trattati con tocoferolo e carotene 2. Un'analisi dei dati raccolti con lo studio CARET aveva mostrato nei pazienti affetti da carcinoma prostatico livelli di alfa-tocoferolo inferiori rispetto ai soggetti di controllo che non avevano sviluppato la malattia 3. Studi in vitro avevano mostrato una azione sinergica tra selenio e vitamina E su linee cellulari di cancro prostatico 4 .
Lo studio
Klein EA et al. Vitamin E and the risk of prostate Cancer. The Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial (SELECT). JAMA 2011;306:1549-1556.
Obiettivo
Valutazione del potenziale effetto protettivo della somministrazione di Vitamina E e di Selenio nei confronti del carcinoma prostatico in uomini in buona salute.
Metodi
La lettura della sezione consente di esprimere un giudizio metodologico favorevole. La tipologia fattoriale del disegno dello studio consente di valutare due diversi interventi e la possibile interazione tra essi. La numerosità dei campioni è stata correttamente dimensionata all'incidenza del carcinoma prostatico nelle fasce di età studiate. La cecità è stata conseguita con modalità idonee. Il tempo di follow-up si è rivelato idoneo per l'identificazione di differenze statisticamente significative. L'esito principale è oggettivo ed assolutamente rilevante. La popolazione arruolata è quella "apparentemente sana" che normalmente assume integratori: le dosi di micronutrienti adottate corrispondono a quelle generalmente contenute nei prodotti di associazione multicomponenti, in vendita anche in Italia. Lo studio è stato interrotto anzitempo, dopo un tempo di osservazione mediano di 5,5 anni, poiché sono stati evidenziati 473 casi di cancro nel gruppo trattato con vitamina E (HR 1.13; 99% CI, 0.95-1.35) contro 416 nei trattati con placebo, 432 col solo selenio e 437 con selenio e vitamina E. L'incremento osservato non ha raggiunto la 
significatività statistica ma ha convinto il Comitato di controllo dalla impossibilità di ottenere risultati favorevoli continuando la sperimentazione per cui il trattamento è stato sospeso. Nella stessa analisi è emerso un rischio aumentato di diabete mellito di tipo 2 nel gruppo trattato con selenio 5. Dopo l'interruzione dei trattamenti avvenuta nel 2008, nel monitoraggio sino al 2011 sono stati registrati 521 nuovi casi di carcinoma prostatico. Il numero complessivo di casi di carcinoma prostatico riscontrato nel gruppo trattato con doppio placebo è stato di 529 mentre nel gruppo trattato con vitamina E i casi individuati sono stati 620 (+ 17%) con un rischio significativamente superiore a quello evidenziato nel gruppo trattato con placebo. In tabella è riportato il dettaglio dei risultati col rischio relativo (RR) per l'esito principale stimato per i 4 gruppi studiati.
Riflessioni
Le premesse per attendersi un esito favorevole dallo studio c'erano tutte: da studi epidemiologici e preclinici il selenio e la vitamina E potevano esercitare un ruolo protettivo nei confronti dei fattori causali del cancro prostatico 2-4 e da una attenta analisi dei dati della letteratura erano state individuate dosi e formulazioni dei due micronutrienti, idonee per indurre l'effetto atteso 6. I dati dello studio SELECT, fotografati nel 2008 dopo una mediana di 5,5 anni di trattamento, hanno inaspettatamente mostrato una tendenza (seppur non significativa) all'incremento del rischio nei pazienti trattati con vitamina E, per cui il Comitato di Controllo per la sicurezza dello studio ne ha decretato l'interruzione mentre gli esiti continuavano ad essere monitorati 5.
L'aumento del tempo di osservazione oltre la sospensione dei trattamenti ha permesso di valutarne gli effetti per un tempo più congruo per identificare gli effetti sui processi di oncogenesi, per definizione molto lenti. Ciò ha consentito la registrazione di un numero di eventi oltre la soglia critica della significatività statistica non raggiunta dopo "solo" 5,5 anni. Questo rilievo sottolinea - anche per il futuro - l'importanza di follow-up di adeguata durata, per individuare gli esiti di processi lenti che possono trovare espressione anche dopo la sospensione dei trattamenti. L'associazione con selenio sembra stemperare l'aumento di rischio legato alla vitamina D, ma non sono formulabili ipotesi per spiegare questa "protezione". Le divergenze tra i risultati dello studio SELECT e quelli favorevoli sulla prostata ottenuti nello studio ATBC, possono essere motivate da differenze tra le popolazioni (nello studio ATBC erano fumatori ad alto rischio per cancro polmonare) e dal fatto che lo studio SELECT individuava il cancro prostatico come esito primario ed era disegnato per questo scopo sia come indagini rivolte alla identificazione della malattia che come dimensione del campione studiato.
Conclusioni
Il numero e l'importanza degli eventi riscontrati, assieme ai risultati sfavorevoli evidenziati in passato per esiti rilevanti 2,7 è tale da non ammettere spazi per un trattamento preventivo con vitamina E. I risultati dello studio SELECT si allineano con quelli di numerosi altri trials che -pur basandosi su ragionamenti corretti derivanti da studi epidemiologici od osservazionali -giungono ad esiti deludenti ed inquietanti, come se esistesse un gap di non conoscenza da superare prima di esporre popolazioni numerose ad interventi preventivi, la cui innocuità non è stata accertata.
1. Klein EA et al. Vitamin E and the risk of prostate Cancer. The Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial (SELECT) JAMA 2011;306:1549-1556
2. The α-Tocopherol β-Carotene Cancer Prevention Study Group. The effect of vitamin E and β-carotene on the incidence of lung cancer and other cancers in malesmokers. N Engl J Med 1994; 330: 1029–1035.
3. Goodman GE et al. The association between lung and prostate cancer risk and serum micronutrients: results and lessons learned from CARET. Cancer Epidemiol Biomark Prev 2003; 12: 518–526.
4. Venkateswaran V et al. Synergistic effect of vitamin E and selenium in human prostate cancer cell lines. Prostate Cancer Prostatic Dis 2004; 7: 54–56.
5. Lippman SM et al. Effect of selenium and vitamin E on risk of prostate cancer and other cancers: the Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial (SELECT). JAMA 2009;301 (1):39-51.
6. Lippman SM et al. Designing the Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial (SELECT) J Natl Cancer Inst 2005; 97: 94 –102
7. Omenn GS et al. Risk factors for lung cancer and for intervention effects in CARET, the Beta-Carotene and Retinol Efficacy Trial. J Natl Cancer Inst. 1996;88: 1550-1559.
Data di Redazione 12/2012