Proprietà farmacologiche

Apixaban è il terzo anticoagulante orale approvato con procedura centralizzata europea nella prevenzione degli eventi tromboembolici venosi (TEV) nei pazienti adulti sottoposti a intervento chirurgico di sostituzione elettiva dell'anca o del ginocchio ¹. Per questa indicazione, apixaban va ad affiancarsi a rivaroxaban col quale condivide il meccanismo d'azione (entrambi inibiscono il fattore Xa) e al dabigatran (che è un inibitore diretto della trombina). Somministrato per via orale, apixaban ha un assorbimento rapido e raggiunge le concentrazioni ematiche massime dopo 3-4 ore ². Ampiamente legato alle proteine plasmatiche, viene metabolizzato in parte a livello epatico (soprattutto dal CYP3A4) ed eliminato in larga misura come farmaco immodificato, in parte (27%) con le urine e in parte con le feci. Apixaban è un substrato delle proteine di trasporto P-gp ². L'emivita è di circa 12 ore ². Nei pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata, non è necessario alcun aggiustamento della dose ², mentre in caso di insufficienza renale grave (clearance creatinina ≤ 30 ml/min) l'esposizione ad apixaban aumenta del 44% e l'RCP sconsiglia l'uso del farmaco per il rischio di sovradosaggio ². Stessa esclusione dal trattamento viene raccomandata per i pazienti con insufficienza epatica grave associata a coagulopatia e a rischio di sanguinamento².

Efficacia clinica Negli interventi di chirurgia ortopedica maggiore, tra cui la sostituzione elettiva dell'anca e del ginocchio, l'impiego delle eparine a basso peso molecolare riduce il rischio di tromboembolismo venoso (trombosi venosa profonda ed embolia polmonare) del 50% ³. La somministrazione di eparina a basso peso molecolare, iniziata 12 ore prima dell'intervento, viene generalmente proseguita per altri 10-14 giorni dopo artroprotesi del ginocchio e sino a 35 giorni dopo artroprotesi d'anca ³. Le alternative alla eparina a basso peso molecolare sono rappresentate dal fondaparinux e dagli altri anticoagulanti orali dabigatran e rivaroxaban ³. L'efficacia di apixaban è stata valutata in 3 studi controllati, randomizzati, in doppio cieco, di "non inferiorità" verso enoxaparina, 2 nella chirurgia di sostituzione elettiva del ginocchio (ADVANCE-1 e ADVANCE-2) ^4,5, il terzo nella chirurgia elettiva dell'anca (ADVANCE-3)⁶. Nei 3 studi, apixaban è stato impiegato al dosaggio di 2,5 mg due volte al giorno per via orale, iniziato da 12 a 24 ore dopo l'intervento chirurgico e proseguito rispettivamente per 10-14 giorni e 34 giorni. L'enoxaparina è stata impiegata per via sottocutanea al dosaggio approvato negli Stati Uniti (30 mg due volte al giorno) nello studio ADVANCE-1 e secondo lo schema profilattico "europeo" di 40 mg una volta al giorno negli studi ADVANCE-2 e 3. La prima dose di enoxaparina è stata somministrata da 9 a 15 ore prima dell'intervento. La popolazione arruolata (63% donne, età media 64 anni, sovrappeso o leggermente obese) non presentava particolari fattori di rischio: solo lo 0,5% aveva una storia di embolia polmonare (EP), il 2% di trombosi venosa profonda (TVP) e meno del 15% presentava una insufficienza renale anche lieve ^4-6. Nei 3 studi, la misura di esito principale era rappresentata da un end point composito costituito dall'insieme di TVP sintomatica o asintomatica, EP non fatale e morte per qualsiasi causa. La diagnosi di TVP era confermata tramite una venografia, l'EP da una TAC, una angiografia o una scintigrafia polmonare. I pazienti sono stati seguiti per 2 mesi dopo la sospensione del trattamento anticoagulante. La "non inferiorità" sarebbe stata dimostrata nel caso in cui il limite superiore dell'intervallo di confidenza al 95% per il rischio relativo fosse risultato inferiore a 1,25. Se soddisfatta la "non inferiorità" era previsto un test per determinare la superiorità. Su poco meno di 11.700 pazienti, quasi un terzo è stato escluso dall'analisi di efficacia in quanto non sottoposto a venografia di controllo o perché i dati della venografia non erano interpretabili ^4-6. I risultati dei 3 studi sono sintetizzati nella Tabella.

Efficacia	Chirurgia del ginocchio				Chirurgia dell'anca
	ADVANCE -1 (Enoxaparina 30mg x2)		ADVANCE-2 (Enoxaparina 40mg)		ADVANCE-3 (Enoxaparina 40mg)
	Apixaban	Enoxaparina	Apixaban	Enoxaparina	Apixaban	Enoxaparina
End point composito (TVP, EP, mortalità totale)	9,0%	8,8%	5,1%	24,4%	1,4%	3,9%
Casi di TVP	7,8%	8,2%	14,6%	24,4%	1,1%	3,6%
Casi di EP (mortali)	1,0%(0,1%)	0,4%(0%)	0,3%(0,1%)	0%(0%)	0,1%(<0,1%)	0,2% (0%)
Mortalità per ogni causa	0,2%	0,2%	0,1%	0%	0,1%	<0,1%
Sicurezza
Sanguinamenti totali	5,3%	6,8%	6,9 %	8,4%	11,7%	12,6%
Sanguinamenti minori	2,4%	2,5%	3,4%	3,6%	6,9%	7,5%
Sanguinamenti gravi	0,7%	1,4%	0,6%	0,9%	0,8%	0,7%

Apixaban si è dimostrato statisticamente superiore all'enoxaparina nel ridurre l'end point composito sia nell'artroprotesi del ginocchio che dell'anca quando l'enoxaparina è stata impiegata al dosaggio raccomandato in Europa ^5,6. E' risultato invece meno efficace (la "non inferiorità" non è stata raggiunta) quando l'eparina è stata utilizzata al dosaggio più alto ⁴. Nei tre studi, si sono registrati 4 casi di embolia polmonare fatale tutti in pazienti trattati con apixaban rispetto a nessun caso nel braccio eparina ^4-6; i decessi per qualsiasi causa sono stati 12, di cui 8 con apixaban e 4 con enoxaparina ^4-6. In termini di beneficio clinico netto, vale a dire eventi tromboembolici sintomatici, sanguinamenti gravi e mortalità, non vi sono differenze significative tra l'enoxaparina e i nuovi anticoagulanti orali, né tra i singoli anticoagulanti orali (confronti indiretti): il rischio relativo è di 0,92 per apixaban, 0,88 per rivaroxaban e 0,93 per dabigatran ⁷.

Fibrillazione atriale
Nel mese di novembre, l'EMA ha esteso le indicazioni dell'apixaban nella prevenzione dell'ictus e degli eventi tromboembolici nei pazienti con fibrillazione atriale sulla base dei risultati di due RCT, lo studio ARISTOTELE (verso warfarin su 18.200 pazienti) ⁸ e lo studio AVERROES (verso aspirina a basse dosi su 5.600 pazienti) ⁹.

 Effetti indesiderati

Complessivamente, nei 3 studi registrativi, non sono emerse differenze significative tra apixaban ed enoxaparina nella incidenza dei sanguinamenti totali. Nei due studi nei quali l'enoxaparina è stata impiegata al dosaggio registrato in Europa, l'incidenza di sanguinamenti gravi è risultata leggermente più alta con apixaban rispetto ad enoxaparina nella chirurgia di sostituzione dell'anca (0,8% vs 0,7%), ma leggermente più bassa nella chirurgia di sostituzione del ginocchio (0,6% vs 0,9%). Gli eventi avversi di più frequente riscontro (incidenza 1-10%) sono stati nausea, edemi periferici, ecchimosi, anemia post-operatoria. Non esiste un antidoto in caso di sovradosaggio o di sanguinamento grave. In presenza di complicanze emorragiche, l'RCP raccomanda di sospendere apixaban e se necessario ricorrere ad emostasi chirurgica o a trasfusione di sangue fresco ². La somministrazione di carbone attivo fino a 3 ore dopo l'assunzione di apixaban può ridurre l'esposizione al farmaco. Se questi provvedimenti dovessero risultare inadeguati si può prendere in considerazione la somministrazione del fattore VIIa ricombinante ².

Interazioni

Nei pazienti in trattamento con potenti inibitori sia del citocromo P450 (CYP3A4) che della glicoproteina P (P-gp) come gli antimicotici azolici (itraconazolo, voriconazolo e posaconazolo) e gli inibitori delle proteasi (es. ritonavir), apixaban non è raccomandato ². Questi farmaci possono aumentare l'esposizione ad apixaban di 2 volte o più. L'associazione di apixaban con potenti induttori (es. rifampicina, fenitoina, carbamazepina, fenobarbital o iperico) può portare ad una riduzione del 50% della esposizione ad apixaban e secondo l'RCP la somministrazione concomitante va fatta con cautela ².

Dosaggio

2,5 mg due volte al giorno per via orale. La dose iniziale deve essere assunta da 12 a 24 ore dopo l'intervento chirurgico. La durata raccomandata del trattamento è di 32-38 giorni nei pazienti sottoposti a chirurgia di sostituzione dell'anca e di 10-14 giorni nei pazienti sottoposti a chirurgia di sostituzione di ginocchio.

Costi

Il costo giornaliero di apixaban (2,5 mg 2 volte al giorno) è di 3,30 euro. Un analogo trattamento con dabigatran (220 mg una volta al giorno) è di 3,99 euro, con rivaroxaban (10 mg una volta al giorno) è di 4,20 euro.

Bibliografia

1. European Medicines Agency. CHMP Assessment Report for Eliquis (apixaban). Procedure No. EMEA/H/C/II/2148. www.emea.europa.eu.
2. Eliquis. Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP).
3. Falk-Ytter Y et al. Prevention of TVE in orthopedic surgery patients: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest 2012; 141 (2 Suppl):e278S-325S.
4. Lassen MR et al. Apixaban or enoxaparin for thromboprophylaxis after knee replacement. New Engl J Med 2009; 361:594-604.
5. Lassen MR et al. Apixaban or enoxaparin for thromboprophylaxis after knee replacement ADVANCE-2): a randomized double-blind trial. Lancet 2010; 375:807-15.
6. Lassen MR et al. Apixaban or enoxaparin for thromboprophylaxis after hip replacement. New Engl J Med 2010; 363:2487-98.
7. Gómez-Outes A et al. Dabigatran, rivaroxaban, or apixaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after total hip or knee replacement: systematic review, meta-analysis, and indirect treatment comparisons. BMJ 2012; 344:e3675. doi:10.1136/bmj.e5675.
8. Granger CB et al. for ARISTOTELE Committees and Investigators. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. New Engl J Med 2011; 365:981-92.
9. Diener HC et al. for AVERROES Steering Committee and Investigators. Apixaban versus aspirin in patients with atrial fibrillation and previous stroke or transient ischaemic attack: a predefined subgroup analysis from AVERROES, a randomised trial. Lancet Neurol 2012; 11:225-31.

Data di Redazione 12/2012