Proprietà farmacologiche

L'eribulina è un nuovo chemioterapico registrato tramite procedura centralizzata europea nel trattamento delle pazienti con tumore della mammella localmente avanzato o metastatico dopo progressione ad almeno due linee chemioterapiche comprendenti un'antraciclina e un taxano ¹. Si tratta di un analogo sintetico dell'alicondrina B, un prodotto naturale isolato dalla spugna marina Halicondria okadai dotato di marcata attività antitumorale ². L'eribulina inibisce la polimerizzazione dei microtubuli e sequestra la tubulina all'interno di aggregati non produttivi ³ bloccando il ciclo cellulare in G2/M, alterando i fusi mitotici e determinando morte apoptotica delle cellule ². La farmacocinetica dell'eribulina è caratterizzata da una fase di distribuzione rapida, seguita da una fase di eliminazione prolungata con una emivita di 40 ore ². Il farmaco non viene metabolizzato e dopo escrezione biliare viene eliminato immodificato con le feci e solo in minima parte (9%) con le urine ². Nei pazienti con insufficienza epatica la dose va ridotta a 0,9 mg/m2 se l'insufficienza è lieve (Child-Pugh A), a 0,62 mg/m2 se moderata (Child-Pugh B) ².

Efficacia clinica

In Italia, l'incidenza del tumore della mammella è di 139/100.000/anno e la mortalità di 32/100.000/anno ⁴. L'incidenza è in aumento (soprattutto al Nord), ma la mortalità è in calo su tutto il territorio nazionale. Il carcinoma duttale invasivo o infiltrante rappresenta il tipo istologico più comune (70-80% dei casi), seguito dal carcinoma lobulare. I fattori prognostici più importanti e utili a scopo predittivo per il trattamento sono le dimensioni del tumore, lo stato dei linfonodi ascellari, il grading istologico, il tipo istologico, lo stato dei recettori ormonali, l'età della paziente (<35 anni: prognosi peggiore) e la sovraespressione di HER2 (presente nel 20-30% circa dei tumori mammari) ⁴. La quasi totalità delle pazienti con diagnosi di tumore del seno può essere trattata chirurgicamente in modo radicale; solo il 7% dei carcinomi risultata metastatico all'esordio. Tuttavia, nell'arco dei 10 anni successivi, il 30% circa delle pazienti con linfonodi ascellari negativi alla diagnosi e il 70% di quelle con linfonodi ascellari positivi presentano una ripresa della malattia. Il trattamento della malattia metastatica è essenzialmente palliativo; a 5 anni, le pazienti ancora vive sono meno del 20%, a 10 anni il 2-3%. In presenza di recettori ormonali positivi e malattia poco aggressiva (es. solo metastasi ossee), il trattamento di prima linea è la terapia ormonale [in premenopausa: LHRH-analoghi (buserelin, goserelin, leuprorelina o triptorelina), tamoxifene; in postmenopausa: inibitori dell'aromatasi (anastrozolo, letrozolo, exemestane), fulvestrant]. Quando la malattia si manifesta in modo più aggressivo in pazienti giovani con metastasi viscerali multiple o con recettori ormonali negativi, la prima scelta può essere la chemioterapia a base di antracicline, taxani e alcaloidi della vinca ⁴. Non esiste consenso sul trattamento di 3a linea nelle pazienti in progressione dopo la polichemioterapia. L'eribulina è stata registrata sulla base di uno studio in aperto di fase III (EMBRACE) che ha coinvolto 762 donne con cancro della mammella localmente recidivato o metastatizzato in progressione dopo almeno 2 (fino ad un massimo di 5) linee di chemioterapia, comprendenti un'antraciclina e un taxano (se non controindicati). Oltre all'antraciclina e al taxano, il 73% delle pazienti era stata trattata in precedenza con capecitabina ⁵. Le pazienti, con performance status da 0 a 2, sono state randomizzate a ricevere (in rapporto 2:1) eribulina mesilato (1,4 mg/ m2 somministrati per infusione endovenosa di 2-5 minuti i giorni 1 e 8 ogni 21 giorni) o un trattamento scelto dal medico. Il braccio di controllo è stato trattato con chemioterapia (26% vinorelbina, 18% gemcitabina, 18% capecitabina, 16% taxano, 9% antraciclina, 10% altra chemioterapia) e per il 3% da terapia ormonale. Il trattamento è proseguito sino a progressione della malattia o comparsa di tossicità inaccettabile. La stratificazione è avvenuta per area geografica, precedente trattamento con capecitabina e stato del recettore EGFR. La misura di esito principale, rappresentata dalla sopravvivenza totale calcolata secondo il criterio "intention to treat" (tutte le pazienti randomizzate), è stata di 13,1 mesi nel gruppo eribulina e di 10,6 mesi nel gruppo di controllo, con una differenza statisticamente significativa di 2,5 mesi a favore della eribulina. Per quanto riguarda la sopravvivenza libera da recidiva (end point secondario), la differenza tra i due gruppi è risultata statisticamente significativa a favore della eribulina secondo la valutazione degli sperimentatori (3,7 mesi vs 2,2), ma non quando valutata da un panel indipendente (3,6 mesi vs 2,2). Il tasso di risposta obiettiva (risposta completa più risposta parziale) secondo la revisione indipendente è stato maggiore con eribulina (12% vs 4,7%); la durata media della risposta di 4,2 mesi contro 6,7.

Effetti indesiderati

Gli schemi chemioterapici utilizzati a discrezione dello sperimentatore sono risultati molto eterogenei e in assenza di un unico termine di confronto è molto difficile fare valutazioni di sicurezza relativa. Come per i taxani, l'effetto inibitorio della eribulina sui microtubuli, aumenta il rischio di eventi avversi ematologici e neurologici: neutropenia e neuropatia periferica sono stati gli eventi avversi più frequenti e gravi. Nelle pazienti trattate con eribulina, la neutropenia di grado 3-4 ha avuto una incidenza del 45% vs 21% delle pazienti trattate con la chemioterapia standard; nel 5% (vs 2%) la neutropenia è stata febbrile. La neuropatia periferica si è manifestata nel 32% delle pazienti del gruppo eribulina vs 12% nel gruppo di controllo e nel 5% ha comportato l'interruzione del trattamento ⁵. Leucopenia e anemia hanno interessato rispettivamente il 23% e 19% delle pazienti del gruppo eribulina e l'11% e 23% del gruppo di controllo ¹. Altri effetti indesiderati molto comuni risultati più frequenti con eribulina rispetto al gruppo di controllo sono stati affaticamento/astenia (54% vs 40%), alopecia (45% vs 10%), nausea (35% vs 28%), artralgia e mialgia (22% vs 12%), diminuzione dell'appetito (19% vs 13%), cefalea (19% vs 12%) ¹.

Avvertenze

Le pazienti possono manifestare nausea e vomito; l'RCP del farmaco raccomanda una profilassi antiemetica comprendente corticosteroidi ¹.

Dosaggio

1,23 mg/m2 (equivalenti a 1,4 mg di eribulina) per via endovenosa nell'arco di 2-5 minuti, i giorni 1 e 8 di ciascun ciclo di 21 giorni.

Costo

Un ciclo di trattamento di 3 settimane con eribulina al dosaggio di 1,23 mg/m2 nei giorni 1 e 8 ha un costo medio di circa 1.444 euro.

Bibliografia

1. European Medicines Agency. CHMP Assessment Report for Halaven (eribulin). Procedure N0. EMEA/H/C/002084. www.emea.europa.eu.
2. Halaven. Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP).
3. Jordan MA et al. The primary antimitotic mechanism of action of the synthetic halichondrin E7389 is suppression of microtubule growth. Mol Cancer Ther 2005; 4:1086.
4. Gruppo Regionale Farmaci Oncologici (GReFO). Regione Emilia Romagna. Eribulina. Raccomandazioni evidence-based. Luglio 2012.
5. Cortes J et al. Eribulin monotherapy versus treatment of physician's choice in patients with metastatic breast cancer (EMBRACE): a phase 3 open-label randomised study. ancet 2011; 377:914-23.

Data di Redazione 12/2012