Il tadalafil, già registrato nel trattamento della disfunzione erettile, è stato approvato, al dosaggio di 5mg, con procedura centralizzata europea nel trattamento dei segni e dei sintomi dell’ipertrofia prostatica benigna (IPB)¹. Tadalafil, come sildenafil e vardenafil, è un inibitore selettivo reversibile della fosfodiesterasi di tipo 5, presente in elevata concentrazione nella muscolatura liscia dei corpi cavernosi del pene dove l’enzima favorisce la degradazione della guanosina monofosfato ciclica (cGMP). L’aumento della cGMP si traduce in un rilasciamento delle cellule muscolari lisce: la vasodilatazione, che consente un aumento del flusso di sangue nei corpi cavernosi del pene, è alla base del meccanismo dell’erezione. Un aumento del cGMP è stato osservato anche a livello della muscolatura liscia della prostata, della vescica e del loro sistema vascolare. L’effetto di rilassamento vascolare aumenta la perfusione di sangue a livello pelvico e si associa il rilassamento della muscolatura liscia di prostata e vescica; questo meccanismo d’azione sta alla base dell’impiego nel trattamento dei sintomi della IPB².

Efficacia clinica

Attualmente, gli alfa-bloccanti sono i farmaci di prima scelta nel trattamento dei sintomi dell’ostruzione del tratto urinario associati a IPB³. Nei casi in cui la prostata ha dimensioni superiori a 30 ml viene raccomandato l’impiego di un inibitore della 5-alfa-reduttasi (dutasteride o finasteride)³. L’associazione tra un alfa-bloccante e un inibitore della 5-alfa-reduttasi rappresenta una opzione nei pazienti con sintomi urinari moderati-gravi e con prostata ingrossata (> 30 ml)³. Gli studi registrativi che hanno valutato l’efficacia e la sicurezza di tadalafil nel trattamento dei disturbi urinari da IPB sono 4 RCT in doppio cieco, della durata di 12 settimane e uno studio di estensione in aperto della durata di un anno⁴. I 2.500 pazienti complessivamente arruolati, di età compresa tra 62 e 65 anni, avevano un punteggio nel questionario dell’International Prostate Symptoms Score (IPSS, che va da 0 a 35 punti) ≥13. In tutti gli studi, la misura di esito principale era rappresentata dalla variazione dello score IPSS a 12 settimane; end point secondario era il punteggio (da 0 a 13) nell’Impact Index della Benign Prostatic Hyperplasia (BII) che misura l’impatto della malattia sullo stato di benessere soggettivo e sulle attività quotidiane.

Tadalafil, al dosaggio di 5mg/die, ha prodotto una riduzione media dell’IPSS rispetto al placebo da un minimo di -1,9 ad un massimo di -2,6. In uno degli studi che prevedeva anche tamsulosin (0,4mg/die) come controllo attivo, il miglioramento dell’IPSS è stato rispettivamente di 2,1 e 1,5 punti⁴. Secondo uno studio specifico una variazione di 3 punti nello score dell’IPPS corrisponde ad un “lieve” miglioramento dei sintomi⁶. Per quanto riguarda lo score del BII, la variazione media è andata da -0,6 a -0,9; la soglia minima per un beneficio clinico “lieve” è stata calcolata in 0,5 punti⁶.

Due studi hanno valutato le variazioni della disfunzione erettile in termini di punteggio dell’International Index of erectile function; nel primo studio tutti i pazienti con sintomi urinari da ipertrofia prostatica avevano anche una storia di disfunzione erettile⁶, nell’altro circa il 50% dei pazienti presentava entrambe le patologie⁴. Il miglioramento della funzione sessuale rilevato nel gruppo tadalafil ha sicuramente infranto la doppia cecità diventando un fattore pro-tadalafil nella rilevazione dei sintomi urinari. Tadalafil non ha migliorato in modo statisticamente significativo la velocità di flusso urinario^4,7. In un RCT della durata di 12 settimane, che ha valutato in modo specifico i parametri urodinamici in pazienti con sintomi urinari da IPB, non sono emerse differenze tra tadalafil (20mg al giorno) e placebo nella pressione del detrusore vescicale al flusso urinario massimo, nella velocità di flusso, nell’indice di ostruzione vescicale o di capacità vescicale⁸.

Effetti indesiderati

Gli eventi avversi più frequenti del tadalafil sono quelli già noti: cefalea, dispepsia, malattia da reflusso gastro-esofageo, vampate di calore, mal di schiena, mialgia, dolore alle estremità. Nell’estensione in aperto dello studio della durata di 1 anno, il 58% dei pazienti ha riportato uno o più effetti indesiderati risultati gravi nel 4,7% e hanno indotto il 5,2% dei paziente a sospendere il trattamento⁴. I più frequenti sono stati dispepsia e reflusso gastro-esofageo, cefalea e lombalgia. I tre decessi associati all’uso di tadalafil, due da infarto miocardico e uno da emorragia subaracnoidea, si sono verificati in pazienti con preesistenti fattori di rischio cardiovascolare¹. Nella fase di sorveglianza post-marketing, sono stati riportati casi di neuropatia ottica ischemica anteriore non-arteritica (NAION), occlusione vascolare retinica e altri disturbi a carico dell’occhio. In un piccolo numero di pazienti è stata inoltre segnalata una improvvisa diminuzione o perdita dell’udito.

 Interazioni

Altrettanto note sono le numerose interazioni del tadalafil, sia farmacocinetiche, in cui è coinvolto l’isoenzima CYP3A4, che farmacodinamiche, in particolare con altri vasodilatatori (nitrati, alfa1-bloccanti, antipertensivi)⁵.

Costo
Tadalafil (5mg/die) ha un costo annuo di 1.695 € a totale carico del paziente. Un analogo trattamento con tamsulosina (0,400mg/die generico) costa al SSN 20 volte di meno.

Come ti aggiro il divieto di pubblicità Pur senza nominarlo, la Lilly promuove un farmaco da vendere solo con ricetta medica - e che quindi la legge non permette di pubblicizzare - per estenderne l’uso. Avrete visto anche voi gli spot che fanno allusione sia a una non meglio precisata “disfunzione erettile” sia a disturbi legati all’ipertrofia della prostata; in realtà si tratta della pubblicità indiretta a un farmaco della Lilly che ha recentemente ampliato le proprie indicazioni: oltre che per la disfunzione erettile (disturbo che è comunque stato allargato fino a includere problemi del tutto fisiologici) viene ora proposto anche per i sintomi dell’ipertrofia prostatica benigna. Peccato che per quest’ultimo disturbo esistano già farmaci, efficaci e meno cari. Da "Altroconsumo" Maggio 2014

Bibliografia

 1. European Medicines Agency (EMA). CHMP. European Public Assessment Report (EPAR) for Cialis. Procedure No EMEA/H/C/000436/II/0060. 18 October 2012. www.ema.europa.eu.
2. Andersson KE et al. Tadalafil for the treatment of lover urinary tract symptoms secondary to benign prostatic hyperplasia: pathophysiology and mechanism(s) of action. Neurol Urodyn 2011; 30:292-301.
3. National Clinical Guidance, 2010. Lower urinary tract symptoms: the management of lower urinary tract symptoms in men. NICE clinical guideline. www.nice.org.uk.
4. Tadalafil for benign prostatic hyperplasia. DTB 2013; 51: 93-6.
5. Tadalafil et Hypertrophie benigne de la prostate. La Rev Prescr 2013; 33:886.
6. Barry MJ et al. Benign prostatic hyperplasia specific health status measures in clinical research: how much change in the American Urological Association symptom index and the benign prostatic hyperplasia impact index is perceptible to patients? J Urol 1995; 154:1770-4.
7. Laydner HK et al. Phosphodiesterase 5 inhibitors for lower urinary tract symptoms secondary to benign prostatic hyperplasia: a systematic review. BJU Int 2011; 107:1104-9.
8. Laydner HK et al. Phosphodiesterase 5 inhibitors for lower urinary tract symptoms secondary to benign prostatic hyperplasia: a systematic review. BJU Int 2011; 107:1104-9.

Data di Redazione 4/2014