Di seguito verranno descritte e commentate le principali raccomandazioni di alcune recentissime linee guida internazionali sul trattamento della degenerazione maculare legata all’età. Tali linee guida si riferiscono ai vari anti VEGF attualmente disponibili: ranibizumab, pegaptanib, bevacizumab e aflibercept, quest’ultimo entrato nella pratica clinica recentemente
Una delle pubblicazioni più autorevoli di linee-guida sul buon uso (evidence-based) dei farmaci, la prestigiosa UpToDate (prodotta dall’Università di Harvard, 2014) si esprime sui 3 diversi farmaci anti-VEGF attualmente disponibili negli USA (raccomandando principalmente ranibizumab e bevacizumab e non ancora aflibercept come anti-VEGF standard):
Ranibizumab "— Ranibizumab is a recombinant humanized monoclonal antibody with specificity for VEGF . Intravitreal ranibizumab is available for the treatment of wet AMD at a dose of 0.5 mg by intravitreal injection every month. Several randomized trials of patients with wet age-related macular degeneration (AMD) have shown benefit"
Bevacizumab “— Bevacizumab and ranibizumab are closely-related antibodies. Ranibizumab is essentially an antibody fragment (Fab fragment) of bevacizumab with some modifications to the amino acid sequence that increase its binding of VEGF. Bevacizumab is approved in the United States as an intravenous infusion for the systemic therapy of colorectal cancer. Treatment with intravitreal bevacizumab for AMD is far less expensive than treatment with intravitreal ranibizumab ($50 compared to $1950 per injection). Clinicians have used intravitreal injections of bevacizumab as a treatment for AMD.”
Aflibercept “— Aflibercept, a protein that competes for binding of VEGF and therefore has an effect similar to VEGF inhibitors, is the most recent drug to be approved by the US Food and Drug Administration (FDA) for treating patients with wet AMD . In two randomized trials of 2419 adult patients with wet AMD, intravitreal aflibercept (0.5 mg monthly, 2.0 mg monthly, or 2.0 mg every two months) was similarly effective in improving visual acuity at one year compared to intravitreal ranibizumab 0.5 mg monthly. Aflibercept has not been compared directly to bevacizumab, which is less costly. Data from industry-sponsored clinical trials demonstrated that ocular adverse effects of aflibercept included eye pain, conjunctival hemorrhage, vitreous floaters, cataract formation, and elevated intraocular pressure.” Come si vede parlando di afliberrcept (l’ultimo arrivato della famiglia degli anti-VEGF) si cita bevacizumab come un dei trattamenti standard di riferimento contro cui avrebbe avuto senso confrontarsi e che ha il pregio di essere molto meno costoso.
Per quanto riguarda invece gli effetti avversi dei tre farmaci, così si esprime Uptodate: “Adverse effects VEGF inhibitors — The short-term adverse effects (ocular and nonocular) of intravitreal ranibizumab and bevacizumab appear similar. Data on long-term adverse effects of the VEGF inhibitors are lacking.
Traduzione: Gli eventi avversi a breve termine (oculari e non oculari) della somministrazione intravitreale di ranibizumab e bevacizumab sembrano simili. I dati a lungo termine sugli eventi avversi sono carenti. Commenti: Gli studi sono stati fatti (e dimensionati) per valutare con sicurezza l’efficacia che è senz’altro simile con buona sicurezza delle stime disponibili.Per quanto riguarda invece eventi avversi a lungo termine, piuttosto rari e anche verificatisi in maniera minore rispetto all’atteso (per la selezione dei partecipanti in miglior salute rispetto ai pazienti reali) i dati sono poco sicuri e le stime incerte ma nel complesso riferibili a un effetto classe. Le molte analisi fatte su vari sottogruppi possono avere dato luogo a differenze per effetto del caso.
In the randomized trials described above, ocular adverse effects included endophthalmitis (1.0 to 1.3 percent) and serious uveitis (1.3 percent). Increases in intraocular pressure in the randomized trials were temporary, resolving within an hour of injection. However, two small retrospective cohort studies showed an association between intravitreal anti-VEGF injections and increased risk for sustained intraocular pressure (IOP) elevation (occurring in 11.6 versus 5.3 percent of VEGF treated and controls, respectively). Other ocular adverse effects that occurred more frequently than sham were: eye pain, floaters, punctate keratitis, cataracts, vitreous opacities, anterior chamber inflammation, vision disturbance, corneal edema, and ocular discharge.
Cardiovascular effects of these medications in the treatment of AMD are uncertain. In the SAILOR study of intravitreal ranibizumab for wet AMD, stroke occurred in more patients treated with 0.5 mg compared to 0.3 mg of ranibizumab (1.2 versus 0.3 percent, respectively). In subsequent pooled analysis of five trials, the risk for stroke was not significantly increased for patients treated with ranibizumab 0.3 mg versus control (OR 1.2, 95% CI 0.4-4.4). Patients treated with ranibizumab 0.5 mg versus control had a slightly increased risk for stroke (OR 2.2, 95% CI 0.8-7.1) that was not statistically significant. However, the stroke rate in both groups was lower than anticipated, and the clinical significance of the dose-related difference is uncertain.
Traduzione: Gli effetti cardiovascolari di questi farmaci nel trattamento dell’AMD sono incerti … e comunque il tasso di ictus in entrambi i gruppi (dello studio CATT, ranibizumab e bevacizumab) è stato più basso di quanto previsto e il significato clinico delle differenze collegate alle dosi è incerto. Commenti: Come si vede da questi analitici (e pacati) commenti non ci sono motivi di preoccupazione per quanto riguarda eventi ischemici (infarti miocardici e ictus) derivanti dall’uso intra-oculare di questi farmaci.
There are few studies comparing adverse effects among the VEGF inhibitors. In one randomized trial of 1208 patients comparing intravitreal bevacizumab andranibizumab injections, the rate of serious adverse effects was significantly higher with bevacizumab than with ranibizumab (24 versus 19 percent), mostly due to hospitalizations for infections (eg, pneumonia and urinary tract infections) and gastrointestinal disorders (eg, bleeding and nausea and vomiting). Rates of stroke, myocardial infarction, and mortality were similar in both groups. It is inconclusive whether the greater rate of serious adverse effects of bevacizumab is clinically significant and a reflection of a true difference in risk.
Traduzione: Ci sono pochi studi clinici che confrontino gli eventi avversi tra i diversi inibiotiri del VEGF. In uno studio randomizzato di 1208 pazienti (il CATT) il tasso di eventi avversi gravi è stato più elevato col bevacizumab rispetto al ranibizumab (24% versus 19%), principalmente per più ospedalizzazioni dovute a infezioni (polmoniti e infezioni urinarie) e disturbi gastrointestinali (sanguinamenti, nausea e vomito). Il tasso di ictus, infarti miocardici e la mortalità sono state simili nei due gruppi. Rimane pertanto da definire se il maggior tasso di eventi avversi gravi di bevacizumab sia clinicamente significativo e se rifletta una differenza reale di rischi. Commenti: Come si vede il commento sulle differenze aspecifiche dello studio CATT viene riportato a un terreno scientifico di mancanza di dati per pronunciarsi su un dato di sicurezza poco spiegabile, poco rilevante e che non era l’obiettivo principale dello studio, tanto da far proseguire ulteriormente il testo come segue.
Further studies are needed to determine if there is any increased risk of stroke, but clinicians should be aware of this concern when using VEGF inhibitors in patients who are at increased risk for hemorrhagic stroke. In patients with increased risk for stroke, we suggest caution when considering treatment with VEGF inhibitors.”
Traduzione: Sono necessari ulteriori studi per valutare se vi sia un aumentato rischio di ictus, ma i medici devono essere consapevoli di questa preoccupazione quando usano uno degli inbitori del VEGF in pazienti ad aumentato rischio emorragico. Commenti: Si parla ancora una volta con chiarezza di rischi della classe degli anti-VEGF (o inibitori del VEGF).
Tachyphylaxis to VEGF inhibitors has been reported (affecting 2 percent in one series), and it is hypothesized that treatment schedules allowing intermittent rather than continuous cycles for injection might decrease the risk of tachyphylaxis.
Le evidenze in sintesi dicono che … Come si vede, non ci sono molti dubbi sulla sostanziale sovrapponibilità dei due farmaci, ranibizumab e bevacizumab intraoculare, sia per quanto riguarda l’efficacia sia per quanto riguarda la sicurezza vale a dire gli eventi avversi tant’è che il testo di Uptodate parla in molti casi di classe degli anti-VEGF e non di specifici rischi legati a uno o all’altro farmaco. Inoltre, si può affermare che per UptoDate si è trattato di un caso esemplare cui hanno dedicato un capitolo ad hoc inaugurando per questo caso il nuovo capitolo dei trattamenti oftalmologici.
Data di Redazione 4/2014