Efficacia clinicaIl C.difficile è un bacillo Gram-positivo, anaerobio, sporigeno, opportunista, presente nel 2-3% della popolazione sana e nel 35% dei pazienti ospedalizzati. L’infezione da C.difficile (CDI) può avere molteplici manifestazioni cliniche di diversa gravità, dalla diarrea moderata alla colite, alla colite pseudomembranosa, fino alle complicanze più gravi come il megacolon tossico, la perforazione, la sepsi³. I principali fattori di rischio per la CDI sono l’assunzione di antibiotici (che alterano la flora microbica intestinale favorendo la sovracrescita del C.difficile), la terapia concomitante con inibitori di pompa protonica (PPI) e l’età avanzata³. Le recidive sono frequenti (1 paziente su 4) e sono causate da una reinfezione o dalla germinazione delle spore intestinali di C.difficile; una condizione di immunodepressione e una terapia antibiotica concomitante aumentano il rischio di recidiva. Nei pazienti con primo episodio di CDI e sintomatologia moderata, il metronidazolo per via orale (500mg per 3/die per 10 giorni) viene raccomandato in prima linea. La vancomicina orale (125mg per 4/die per 10-14 giorni) è l’antibiotico di scelta nei casi più gravi e/o impegnativi. Le prime recidive di CDI vengono generalmente trattate come l’episodio iniziale (metronidazolo per le infezioni lievi-moderate e vancomicina per le forme gravi), mentre nelle recidive successive è suggerito il trattamento pulsante con vancomicina orale. Il trapianto di feci (per via duodenale o rettale) rappresenta una alternativa nei pazienti con recidive multiple. L’approvazione della fidaxomicina da parte dell’EMA è avvenuta sulla base dei risultati di due studi randomizzati, controllati, in doppio cieco, dall’identico disegno sperimentale^4,5. I due studi, di “non inferiorità”, hanno confrontato la fidaxomicina (200mg ogni 12 ore) con la vancomicina orale (125mg ogni 6 ore) somministrate per 10 giorni in 1.164 pazienti con CDI, definita come diarrea e presenza di tossina A o B di C.difficile nelle feci. Nell’85% circa dei pazienti si trattava del primo episodio di CDI; durante lo studio il 28% dei pazienti è stato trattato in concomitanza con antibiotici¹. Sono stati esclusi i pazienti con CDI grave (CDI fulminante o pericolosa per la vita del paziente, con megacolon tossico o colite pseudomembranosa), i pazienti che avevano avuto più di una infezione da C.difficile nei 3 mesi precedenti l’arruolamento e i pazienti con morbo di Crohn. La misura di esito primaria di entrambi gli studi era il tasso di guarigione clinica al termine del trattamento, definita come risoluzione della diarrea (al massimo 3 scariche diarroiche per 2 giorni consecutivi o assenza di recidiva 2 giorni dopo la fine dello studio). End point secondari erano la percentuale di recidive e di guarigione globale a 30 giorni dalla fine del trattamento. Dopo 10 giorni di trattamento, le percentuali di guarigione clinica sono state dell’88% con fidaxomicina e dell’86-87% con vancomicina; in entrambi gli studi, le differenze tra i due gruppi rientravano nel limite di “non inferiorità” fissato nel 10%. Non sono emerse differenze significative nel tasso di guarigione nei pazienti con CDI grave o con precedente CDI (sottogruppi predeterminati). La percentuale di pazienti guariti a 30 giorni dal termine del trattamento è risultata superiore nel gruppo trattato con fidaxomicina rispetto a quello trattato con vancomicina (76% vs 64%). La fidaxomicina ha ridotto in modo significativo la frequenza delle recidive a 30 giorni dalla fine del trattamento (end point secondario) rispetto alla vancomicina (14% vs 26%). L’effetto sulle recidive è risultato evidente nelle prime due settimane dopo il termine del trattamento, mentre nelle due settimane successive la differenza tra i due antibiotici non è stata significativa. L’analisi dei risultati nei sottogruppi predeterminati indica che non vi sono differenze tra fidaxomicina e vancomicina nella frequenza delle recidive nei pazienti con le forme più gravi di CDI sostenute dal ceppo ipervirulento BI/027 e nei pazienti trattati con antibiotici sistemici¹.

Scheda di monitoraggio AIFA.Secondo la scheda di monitoraggio AIFA, la fidaxomicina può essere prescritta per il trattamento del primo episodio di CDI in pazienti intolleranti o che non rispondono alla terapia di prima scelta (metronidazolo e vancomicina) o ad alto rischio di recidiva (es. pazienti immunocompromessi o con altri gravi patologie concomitanti), ma occorre precisare che si tratta di pazienti esclusi dagli studi clinici; la fidaxomicina può essere utilizzata anche nelle infezioni ricorrenti da CDI, ma i dati clinici su questa popolazione sono scarsi (17% dei pazienti studiati). Le indicazioni imposte dalla scheda AIFA non consentono di trattare i pazienti di gravità lieve-moderata e a basso rischio di recidive che sembrano beneficiare maggiormente del farmaco.

Effetti indesiderati

La fidaxomicina esercita un’azione topica a livello gastrointestinale e ha un ridotto assorbimento sistemico. I pazienti con malattie croniche intestinali (es. morbo di Crohn) sono stati esclusi dagli studi; ciò non consente di stabilire quale sia il profilo di efficacia e sicurezza in queste categorie di pazienti in cui vi è la possibilità di un maggior assorbimento sistemico del farmaco. L’utilizzo di cicli ripetuti di fidaxomicina non è stato studiato. Nei due studi registrativi, l’incidenza degli eventi avversi è risultata nell’ordine dell’11% sia nel gruppo trattato con fidaxomicina che in quello trattato con vancomicina. Le reazioni avverse più frequenti sono state a carico del tratto gastrointestinale, in particolare nausea, vomito, diarrea, dolore addominale, stitichezza¹.

Costo

Un ciclo di trattamento di 10 giorni con fidaxomicina ha un costo di 1.507 euro. Una analogo trattamento con metronidazolo (500mg 3 volte/die, Flagyl off label) ha un costo di 8 euro; con vancomicina (125mg 4 volte/die, generico Mylan 500mg soluzione per os) di 39 euro.

 Bibliografia

1. European Medicines Agency (EMA). CHMP. European Public Assessment Report (EPAR) for Dificlir. Procedure No EMEA/85757072011. www.ema.europa.eu.  
2. Dificlir. Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto.  
3. Ragni P et al. Infezione da Clostridium difficile: che cosa occorre sapere in Medicina generale. Informazioni sui farmaci 2013; 37:79-82.
4. Louie TJ et al. Fidaxomicin versus vancomycin for Clostridium difficile infection. N Engl J Med 2011; 364:422-31.
5. Cornely OA et al. Fidaxomicin versus vancomycin for infection with Clostridium difficile in Europe, Canada and the USA: a double-blind, non-inferiority, randomised controlled trial. Lancet Infectious Diseases 2012; 12:281-9.

Data di Redazione 4/2014