Proprietà farmacologiche
Il pirfenidone è un nuovo farmaco registrato tramite procedura centralizzata europea nel trattamento della fibrosi polmonare idiopatica¹. Il suo meccanismo d’azione non è chiaro, ma è stato classificato tra gli immunosoppressori con proprietà antifibrotiche e antiinfiammatorie^1,2. In Giappone, il farmaco è disponibile dal 2008. Nel 2010, la FDA americana ha negato la richiesta di autorizzazione al commercio, considerando insufficienti le prove di efficacia a suo favore^3,4. La biodisponibilità del pirfenidone dopo somministrazione per via orale non è stata determinata. Pur risultando assorbito in misura inferiore, l’RCP raccomanda l’assunzione del farmaco a stomaco pieno per la minore incidenza di eventi avversi (nausea e capogiri)². Fortemente legato alle proteine plasmatiche, il pirfenidone ha una ridotta distribuzione tessutale². Metabolizzato a livello epatico dal CYP1A2, viene eliminato sotto forma di metabolita carbossilico inattivo con le urine. L’emivita terminale è di circa 2,4 ore.

Efficacia clinica
La fibrosi polmonare idiopatica è una malattia rara, ad eziologia sconosciuta, caratterizzata da fibrosi progressiva del parenchima polmonare. I pazienti affetti, per lo più maschi di età superiore ai 50 anni, manifestano una dispnea ingravescente e tosse non produttiva con esacerbazioni acute^5,6. La progressiva insufficienza respiratoria riduce la sopravvivenza media a 2-5 anni dalla diagnosi^5,6. Ad oggi non esistono farmaci in grado di controllare la malattia o rallentarne la progressione. Sono stati fatti vari tentativi con corticosteroidi orali o altri immunosoppressori, ma senza alcun beneficio clinico^5,6. Le linee-guida americane raccomandano l’uso di corticosteroidi solo nelle esacerbazioni, ma le evidenze a favore sono deboli⁵. Il trapianto polmonare è l’unico intervento in grado di migliorare la sopravvivenza: il 40-50% dei trapiantati è ancora vivo dopo 5 anni^5,6. L’efficacia del pirfenidone è stata valutata in due studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, PIPF-004 e PIPF-006, realizzati in pazienti con fibrosi polmonare da lieve a moderata^1,3. La diagnosi si basava sui segni clinici e radiografici di fibrosi, confermata da biopsia polmonare nei casi incerti. I due studi, dal disegno simile, hanno confrontato il pirfenidone 2.403mg/die con placebo su un totale di 775 pazienti con età media di 67 anni; lo studio PIPF-004 prevedeva anche un gruppo (n=87) trattato con una dose intermedia (1.197mg/die). In entrambi gli studi, il pirfenidone è stato somministrato tre volte al giorno, con un follow up mediano di 73 e 75 settimane. La misura di esito principale consisteva in un criterio surrogato: il cambiamento della percentuale prevista di capacità vitale forzata* (Forced Vital Capacity - FVC) dal valore basale alla settimana 72^1,3.

Nello studio PIPF-004, al momento del reclutamento la FVC media era pari a circa il 75% del valore previsto. Dopo 72 settimane, la FVC si è ridotta in media del 10% nel gruppo pirfenidone e del 12,4% nel gruppo placebo; il declino della FVC è risultato significativamente più basso nel gruppo pirfenidone, ma la differenza è stata di soli 157ml, clinicamente irrilevante considerando che in un paziente di 60 anni, alto 1 metro e 80, la FVC è di circa 4,5 litri. Nello studio PIPF-006, il declino della percentuale prevista di FVC è stato simile tra i due gruppi: 4,2% con pirfenidone e 5,3% con placebo^1,3.

 Negli end point secondari (aggravamento della fibrosi polmonare, necessità di trapianto, ospedalizzazione per problemi respiratori), non sono emerse differenze significative tra pirfenidone e placebo³. Nei due studi, il 15% circa dei pazienti di entrambi i gruppi ha avuto un peggioramento della fibrosi (valutata in termini di tempo alla comparsa della prima esacerbazione) e 8 pazienti (4 trattati con pirfenidone e 4 trattati con placebo) sono stati sottoposti a trapianto di polmone³. In una analisi congiunta dei due studi, il tasso di mortalità a 72 settimane non è risultato statisticamente diverso tra i due gruppi: 7,8% con pirfenidone e 9,8% con placebo^2,7.

 Effetti indesiderati

Nei due studi registrativi, il tasso di sospensioni del trattamento per la comparsa di aventi avversi è stato del 15% nei pazienti trattati con pirfenidone (2.403mg/die) e del 9% in quelli trattati con placebo. Gli effetti indesiderati più frequentemente associati all’utilizzo del pirfenidone sono stati i disturbi gastrointestinali, in particolare nausea (36% vs 17% con placebo), dispepsia (19% vs 7%), vomito (14% vs 4%), anoressia (11% vs 4%) e diminuzione del peso (8% vs 3%)^1,7. Altri eventi avversi molto comuni sono stati i rash cutanei (32% vs 12%), le reazioni di fotosensibilità (12% vs 2%) e le vertigini (18% vs 10%)^1,7. Per quanto riguarda l’apparato cardiovascolare, aritmie ventricolari o sopraventricolari si sono verificate in 15 pazienti (4,3%) trattati con pirfenidone e in 6 (1,7%) trattati con placebo. L’incidenza di sincope è risultata anch’essa superiore con pirfenidone (0,9% vs 0,3%), così come i casi di coronaropatia grave (1,7% vs 0,6%)¹. Pirfenidone si è associato ad un aumento delle transaminasi 3 volte il limite superiore di normalità nel 4,1% dei pazienti vs 0,6% con placebo¹. Lo 0,9% dei pazienti del gruppo pirfenidone ha manifestato insufficienza renale acuta vs 0,6% del gruppo placebo¹.

 Avvertenze

L’RCP raccomanda esami della funzionalità epatica prima dell’inizio del trattamento e successivamente a intervalli mensili per i primi 6 mesi, in seguito ogni 3 mesi. Nel caso di aumento delle transaminasi 3 volte il limite superiore alla norma, l’RCP consiglia di ridurre la dose di pirfenidone o interrompere il trattamento². Pirefenidone va inoltre usato con cautela nei pazienti con alterazione da lieve a moderata della funzionalità epatica a motivo dell’aumento (60%) della biodisponibilità del farmaco². Durante il trattamento, il paziente deve evitare o ridurre al minimo l’esposizione alla luce solare diretta usando una crema protettiva².

Interazioni

Il pirfenidone viene metabolizzato principalmente dal CYP1A2 del citocromo P450 e l’uso concomitante di farmaci forti inibitori dell’isoenzima come la fluvoxamina, alcuni chinoloni e la maggior parte dei macrolidi comporta il rischio di sovradosaggio di pirfenidone^1,2. Per contro, la co-somministrazione di potenti induttori del CYP1A2 (es. rifampicina) può portare ad un abbassamento significativo dei livelli di pirfenidone, così come il fumo².

 Costi
Il costo del primo anno di trattamento con pirfenidone al dosaggio di 2.403mg/die è di 29.205 euro.

 Bibliografia

1. European Medicines Agency (EMA). CHMP. European Public Assessment Report (EPAR) for Esbriet. Procedure No EMEA/H/C/002154. 16 December 2010. www.ema.europa.eu.
2. Esbriet. Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP).
3. U.S. Food and Drug Administration. Center for Drug Evaluation and Research. NDA 22-535 Clinical briefing document”. 9 March 2010:89 pages.
4. Smith A. Orphans are better, if they work. scripintelligence.com. 3 June 2011.
5. King TE et al. Idiopathic pulmonary fibrosis. Lancet 2011; 378:1949-61.
6. Raghu G et al. An official ATS/ERS/JRS/ALAT statement: idiopathic pulmonary fibrosis: evidence-based guidelines for diagnosis and management. Am J Resp Crit Care Med 2011; 183:788-824.
7. Noble PW et al. Pirfenidone in patients idiopathic pulmonary fibrosis (CAPACITY): two randomised trials. Lancet 2011; 377:1760-9.

Data di Redazione 4/2014