DALLA MEDICINA GENERALE

La nuova Nota 13 pubblicata sulla Gazzetta Ufficiale del 17 luglio modifica profondamente i criteri per l'"appropriatezza prescrittiva" dei farmaci ipolipemizzanti ¹. Il cambiamento più importante riguarda l'eliminazione delle carte del rischio (Progetto Cuore) in favore della introduzione della somma dei fattori di rischio (come prevedono la Linee Guida ATPIII del 2004) per la identificazione dei candidati al trattamento con statine in prevenzione primaria. Si è quindi passati da un criterio decisionale basato sui risultati di studi condotti nel nostro paese ad uno fondato quasi totalmente su analisi di popolazioni diverse da quelle italiane: una vera e propria rivoluzione [effetto della globalizzazione?]. Sinora le statine in prevenzione primaria potevano essere prescritte solo nei pazienti con un rischio di eventi cardiovascolari a 10 anni superiore al 20%, calcolato con le carte del rischio. Oggi, è sufficiente che il paziente presenti più di 2 fattori di rischio perché rientri formalmente nei criteri di eleggibilità al trattamento. Così, per esempio, un soggetto, uomo o donna che sia, con più di 50 anni, fumatore e iperteso può essere trattato con una statina. La nuova Nota 13 allarga la prevenzione primaria a soggetti con un fattore di rischio compreso tra il 10% e il 20%, prima esclusi. Quali sono le evidenze scientifiche che hanno indotto la Commissione Tecnico-Scientifica dell'AIFA a riformulare in termini così estensivi la prevenzione primaria? La risposta può essere ricercata con l'aiuto dello strumento statistico più affidabile per migliorare la precisione della stima di un effetto clinico: la metanalisi.

Cosa dicono le metanalisi?

Sino al 2010 erano disponibili 5 metanalisi sull'impiego delle statine in pazienti senza precedenti eventi cardiovascolari ^2-6. Le metanalisi, diverse per studi inclusi, stime dell'effetto e conflitto di interessi dichiarato dagli autori, giungono a conclusioni contrastanti: 2 dimostrano una riduzione della mortalità, 3 no (Tabella 1).

RR :rischio relativo

Per eliminare i fattori di confondimento che potevano essere alla base delle diverse conclusioni sulla diminuzione della mortalità, la rivista Therapeutics Letter ha effettuato una nuova revisione sistematica ⁷. Partendo dai 22 RCT presenti in almeno una delle 5 metanalisi, ne ha esclusi 10 [metanalisi del 2008] che avevano arruolato molti pazienti con preesistente cardiopatia ischemica e si è concentrata sui 12 RCT completi dei dati sulle 3 misure di esito giudicate meno soggette a bias e più importanti per il paziente: la mortalità totale per tutte le cause, l'incidenza degli effetti indesiderati (EI) gravi [comprensivi dei decessi] e l'incidenza degli eventi cardiovascolari (CV) maggiori [infarto miocardico non fatale e mortalità CV, esclusi gli ictus e le rivascolarizzazioni].

Tutti e 12 gli RCT riportano i dati relativi agli eventi CV maggiori, 11 RCT riportano i dati di mortalità e 6 i dati riguardanti gli EI gravi. La nuova metanalisi dimostra che la riduzione della mortalità e degli eventi CV maggiori non si traduce, coerentemente, in una riduzione degli EI gravi (Tabella 2). I risultati non cambiano se ci si limita ai 6 RCT che hanno riportato gli EI gravi: RR di mortalità 0,90 (0,79-0,98), RRA 0,4%; RR di evento CV maggiore 0,70 (0,62-0,79), RRA 1,0%.
 

RRA : riduzione del rischio assoluto

Secondo gli autori questa discrepanza può essere spiegata dalla presenza di altri fattori di confondimento. Poiché le statine riducono in misura prevedibile il colesterolo e i medici conoscevano il profilo lipidico dei pazienti, è molto probabile che nei 12 RCT l'assegnazione del trattamento sia avvenuta in aperto. L'assenza di cecità può aver influenzato la decisione dei medici di sottoporre o meno il paziente ad una procedura di rivascolarizzazione. Il minor numero di rivascolarizzazioni nei pazienti trattati con statine (imputabile al fatto che i medici sapevano che il paziente stava assumendo il farmaco) può essersi tradotto in meno complicazioni secondarie alla procedura (es. meno infarti miocardici). Anche l'interruzione prematura di uno studio o la presentazione incompleta dei dati possono essere causa di bias. Tra i 12 RCT, 3 sono stati sospesi prima del previsto per aver dimostrato un effetto significativo con le statine, mentre 1 RCT non ha effettuato l'analisi degli outcome clinici col criterio dell'"intention to treat". Uno studio recente ha dimostrato che l'interruzione precoce di uno studio per evidenza di beneficio può amplificare artificiosamente l'entità dell'effetto con un RR di 0,71 ⁸. Riaggiustando i dati dello studio JUPITER sospeso prematuramente, il RR di eventi CV maggiori sale da 0,54 a 0,76 e annulla completamente la riduzione della mortalità emersa nello studio. L'esclusione dei 4 RCT soggetti a bias e l'analisi condotta sui 7 RCT rimanenti (Tabella 3) nega completamente l'esistenza di qualsiasi beneficio in termini di mortalità. Rimuovendo i 4 studi "incriminati", si riduce anche l'entità della diminuzione del rischio relativo di eventi CV maggiori dal 26% al 21%. La metanalisi di Therapeutics Letter conclude che la diminuzione della mortalità attribuita alle statine in prevenzione primaria è frutto di bias e in mancanza di un beneficio documentato l'uso di statine in pazienti senza precedenti eventi cardiovascolari rappresenta un cattivo uso delle limitate risorse economiche.

RRA : riduzione del rischio assoluto

Agosto 2011: è la volta della Cochrane All'appello mancava solo la metanalisi della Cochrane che non si è fatta attendere: è di queste ultime settimane e ha raccolto i dati di 14 RCT per un totale di 34.272 pazienti ⁹. La revisione Cochrane ha incluso solo gli studi nei quali la popolazione arruolata con precedenti eventi CV costituiva meno del 10% del campione e aveva un rischio basale di morte per tutte le cause di 1 su 100 pazienti/ anno (più basso rispetto alle altre metanalisi in cui variava da 1,4 a 1,7 per 100 pazienti/anno). I risultati indicano che l'impiego delle statine in prevenzione primaria riduce la mortalità totale per tutte le cause del 16% (RR 0,84; IC 95% 0,73-0,96), gli eventi CV fatali e non fatali del 30% (RR 0,70; IC 95% 0,61-0,79) e le rivascolarizzazioni del 34% (RR 0,66; IC 95% 0,53-0,83). Gli autori sottolineano tuttavia l'esistenza di alcuni punti critici che consigliano cautela nelle lettura dei risultati. L'arruolamento di pazienti con pregressi eventi cardiovascolari in molti degli studi esaminati rende impossibile trovare delle evidenze per la prevenzione primaria. Secondo gli autori il trattamento con statine è "probabilmente giustificato" solo nei pazienti che hanno un rischio cardiovascolare a 10 anni superiore al 20%, anche se il rischio associato all'uso delle statine per decenni non è noto ⁹.

Conclusioni Sulla base delle evidenze scientifiche più aggiornate, l'uso allargato delle statine in prevenzione primaria previsto dalla nuova Nota 13 non è giustificato. In assenza di un beneficio clinico documentato si tratta di una decisione di politica sanitaria incomprensibile che avrà importanti ripercussioni sulla spesa farmaceutica [un incentivo per la ripresa dei consumi?]. Anche l'introduzione dei target di colesterolo LDL da raggiungere nelle varie classi di pazienti appare decisamente evidence b(i)ased. Quali sono gli studi che dimostrano l'utilità di abbassare il colesterolo LDL al di sotto della soglia indicata dei 130 mg/dl, 100 mg/dl e 70 mg/dl nei pazienti a rischio moderato, alto e molto alto? Questi limiti "imposti" di colesterolemia (non sostenuti dalla letteratura) avranno come conseguenza un incremento rilevante sia del carico assistenziale che degli esami di laboratorio [e della spesa]. "Ciò avverrà inevitabilmente sia per motivi medico legali e di medicina difensiva, sia per un aumento delle aspettative legate a diritti tanto presunti quanto impossibili e per l'ansia che si innescherà nei soggetti che non raggiungeranno i target i cui limiti appaiono del tutto sproporzionati nel setting della medicina generale"¹⁰.

Bibliografia

1. Modifiche alla Nota AIFA 13. Agenzia Italiana del Farmaco. Gazzetta Ufficiale n. 163 del 15/7/2011.
2. Thavendiranathan P et al. Primary prevention of cardiovascular diseases with statin therapy: a meta-analysis of randomized controlled trials. Arch Intern Med 2006; 166:2307-13.
3. Abramson J, Wright JM. Are lipid lowering guidelines evidence-based? Lancet 2007; 369:168-9.
4. Mills EJ et al. Primary prevention of cardiovascular mortality and events with statin treatments. J Am Coll Cardiol 2008; 52:1769-81.
5. Brugts JJ et al. The benefits of statins in people without established cardio-vascular disease but with cardiovascular risk factors: a meta-analysis of randomised, controlled trials. BMJ 2009; 338:b2376. doi:10.1136/bmj.b2376.
6. Ray KK et al. Statins and all-cause mortality in high risk primary prevention. A meta-analysis of 11 randomized controlled trials involving 65,229 participants. Arch Intern Med 2010; 170:1024-31.
7. Do statins have a role in primary prevention? An update. Therapeutics Letter n77. March-April 2010.
8. Bassler D et al. Stopping randomized trial early for benefit and estimation of treatment effects: systematic review and meta-regression analysis. JAMA 2010; 303:1180-7.
9. Taylor F et al. Statins for the primary prevention of cardiovascular disease. Cochrane Database Syst Rev 2011; 1. No CD004816.
10. Puccetti L. La modifica della Nota 13 è evidence based? www.pillole.org.

Data di Redazione 06/2011