Proprietà farmacologiche

PecFent è la seconda preparazione di fentanil per impiego endonasale registrata tramite procedura centralizzata europea nel trattamento del dolore episodico intenso (DEI) in adulti già sottoposti a terapia di mantenimento con oppioidi ¹. Questa nuova formulazione utilizza la pectina come veicolo di trasporto dell'oppioide. Le gocce di soluzione di fentanil citrato e pectina, nebulizzate all'interno della narice, a contatto con gli ioni calcio della mucosa nasale si trasformano in un gel che modula l'assorbimento del farmaco ². Uno studio di farmacocinetica ha confrontato fentanil-pectina (100, 200, 400 e 800 mcg) con fentanil citrato oromucosale (200 mcg) in 16 volontari sani³. Dopo la somministrazione di una singola dose, fentanil-pectina è stato assorbito più rapidamente e ha raggiunto livelli di picco plasmatico entro 15-21 minuti rispetto ai 90 minuti impiegati dal fentanil oromucosale; l'altra preparazione di fentanil nasale (Instanyl) richiede circa 13 minuti per arrivare alle concentrazioni plasmatiche massime ⁴. L'emivita è risultata di circa 30 minuti per entrambe le formulazioni di fentanil ³. Il fentanil viene metabolizzato nel fegato dal CYP3A4 ed eliminato principalmente con le urine (75%), per lo più sotto forma di metaboliti inattivi.

Efficacia clinica

Uno studio randomizzato, crossover, controllato con placebo, ha valutato l'efficacia analgesica di fentanil-pectina endonasale in 83 pazienti oncologici (di 114 iniziali) che manifestavano in media da 1 a 4 episodi di dolore episodico intenso al giorno ⁵. I pazienti in terapia di mantenimento con oppioidi (a dosi equivalenti ≥ 60 mg/die di morfina orale), dopo una fase di titolazione in aperto al fine di individuare la dose efficace di fentanil-pectina, sono stati randomizzati in doppio cieco a fentanil-pectina o a placebo per trattare un numero massimo di 10 episodi di dolore episodico intenso (7 con fentanil, 3 con placebo). La principale misura di esito era rappresentata dalla somma delle differenze dei punteggi relativi alla intensità del dolore misurato su una scala numerica a 10 punti, 30 minuti dopo la somministrazione (SPID). L'analisi dei dati è stata effettuata col criterio dell'"intention to treat" modificato comprendente tutti i pazienti che avevano trattato almeno un episodio di DEI con fentanil e uno con placebo. La SPID media a 30 minuti è risultata significativamente più alta con fentanil che con placebo (6,57 vs 4,45). La SPID è stata superiore rispetto al placebo anche a 10, 15, 45 e 60 minuti dalla somministrazione. La maggiore efficacia di fentanil-pectina rispetto al placebo è emersa anche negli end point secondari come i punteggi medi dell'intensità del dolore, il riscorso a ulteriori oppiacei di salvataggio (9,4% vs 20%) e gli episodi di DEI con sollievo del dolore clinicamente significativo, definito come riduzione dell'intensità del dolore di almeno 2 punti (76% vs 48%) ⁵. In un altro studio in doppio cieco, crossover, di impostazione simile al precedente, 84 pazienti (di 110 arruolati) con una media di 1-4 episodi di dolore episodico intenso al giorno, in trattamento con ≥ 60mg/die di morfina orale (o dosi equivalenti di altri oppioidi), dopo la fase di titolazione del dosaggio, sono stati randomizzati a fentanilpectina spray nasale o a morfina orale a rilascio immediato per trattare un massimo di 10 episodi di dolore intenso (5 con ciascun farmaco) ⁶. L'end point principale [differenza dell'intensità del dolore (PID) entro 15 minuti] è stato valutato secondo il criterio dell'"intention to treat" modificato, esattamente come nello studio precedente. La PID media dopo 15 minuti dalla somministrazione è risultata statisticamente a favore del fentanil-pectina nasale rispetto alla morfina a rilascio immediato: 3,02 vs 2,69. Il ricorso ad altri oppioidi di salvataggio è stato simile nei due gruppi di trattamento (3,0% e 3,8% degli episodi a 60 minuti). In uno studio di sicurezza a lungo termine, 356 pazienti oncologici (in parte nuovi, in parte provenienti dagli studi precedenti) in trattamento con oppioidi, con 1-4 episodi al giorno di dolore episodico intenso, hanno continuato ad assumere fentanil-pectina nasale in aperto e 110 hanno completato le 16 settimane previste, durante le quali sono stati trattati 42.227 episodi di DEI ⁷. Nei 4 mesi di osservazione, più del 90% dei pazienti non ha richiesto un aumento della dose e solo nel 6% degli episodi di dolore intenso si è reso necessario il ricorso ad un altro oppioide di salvataggio.

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati di PecFent sono quelli tipici degli oppioidi forti. Nei due studi realizzati, il tasso di drop out per la comparsa di eventi avversi è stato intorno al 5% ^5,6. I più frequenti rilevati sul breve termine sono consistiti in nausea e vomito, capogiri, sonnolenza, cefalea, disgeusia, epistassi e rinorrea. Nello studio di maggiore durata (16 settimane) un paziente su 4 ha manifestato un evento avverso ⁷.

Avvertenze

Il flacone dello spray deve essere estratto dal contenitore a prova di bambino immediatamente prima dell'uso. Prima del primo utilizzo, il flacone va caricato tenendolo in posizione verticale premendo e rilasciando l'impugnatura su entrambi i lati dell'applicatore sino a quando non compare una barra verde nella finestra contadosi (ciò dovrebbe avvenire dopo quattro erogazioni) ⁴. Quando l'erogazione viene somministrata si sente un clic e il numero visualizzato sul contadosi avanza di uno. Se il prodotto non viene usato per più di 5 giorni o se sono trascorsi più di 14 giorni dal primo utilizzo del prodotto, il flacone deve essere eliminato ⁴.

 Dosaggio

La dose iniziale è sempre di 100 mcg; in assenza di effetto, per l'episodio di DEI successivo 2 erogazioni da 100 mcg (una per narice). Se questa dose non è efficace si può passare a 400 mcg una o due erogazioni se una sola non dà risultati soddisfacenti.

Costo

Bibliografia1. European Medicines Agency (EMA). Assessment Report for PecFent. Procedure No. EMA/H/C/001164.
2. PecFent. Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto. 
3. Fisher A et al. Pharmacokinetics and relative bioavailability of fentanyl pectin nasal spray 100-800 mcg in healthy volunteers. Int J Clin Pharmacol Ther 2010; 48:860-7.
4. Instanyl. Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP). 
5. Portenoy RK et al. on behalf of the Fentanyl Pectin Nasal Spray 043 Study Group. A multicenter, placebo-controlled, double-blind, multiple-crossover study of Fentanyl Pectin Nasal Spray (FPNS) in the treatment of breakthrough cancer pain. Pain 2010; 151:617-24.
6. Davies A et al. Consistency of efficacy, patient acceptability, and nasal tolerability of fentanyl pectin nasal spray compared with immediate-release morphine sulphate in breakthrough cancer pain. J Pain Symptom Manage 2011; 41:358-66.
7. Radbruch L et al. Long-term tolerability, efficacy and acceptability of fentanyl pectin nasal spray for breakthrough cancer pain. Support Care Cancer 2011 Mar 22 [Epub ahead of print].

Data di Redazione 06/2011