Proprietà farmacologiche

La mifamurtide è un farmaco immunostimolante registrato tramite procedura centralizza europea nel trattamento dell'osteosarcoma non metastatizzato in associazione alla chemioterapia dopo resezione chirurgica ¹. Si tratta dell'omologo sintetico del murqmyl dipeptide (MDP), il componente più piccolo presente nella parete cellulare di Mycobacterium sp. dotato di attività immunostimolante. Gli effetti immunostimolanti della mifamurtide sono analoghi a quelli dell'MPD naturale ma più prolungati grazie ad una emivita plasmatica più lunga resa possibile dal legame con la fosfatidil-etanolamina che ne ha consentito l'incorporazione nei liposomi ¹. L'attivazione dei macrofagi da parte di mifamurtide è associata alla produzione di citochine (compreso il fattore di necrosi tumorale TNF), interleukine e molecole di adesione. La somministrazione in ratti e topi ha mostrato di inibire la crescita di metastasi di tumori ai polmoni, al fegato, alla pelle e del fibrosarcoma ¹. Un miglioramento significativo della sopravvivenza libera da malattia è stato osservato nel trattamento dell'osteosarcoma e dell'emangiosarcoma nei cani trattati con mifamurtide come terapia adiuvante ¹. Il meccanismo esatto mediante cui l'attivazione dei monociti e dei macrofagi determini un'attività antitumorale non è noto. Nell'uomo, oltre che nell'osteosarcoma, sono stati condotti studi non comparativi e studi di definizione della dose in pazienti con melanoma operabile ad alto rischio di recidiva, in pazienti con tumore polmonare non a piccole cellule inoperabile o metastatizzato e con adenocarcinoma del colon resecato o metastatizzato ¹. Nell'ottobre 2010, l'Agenzia Europea ne ha autorizzato l'impiego solo nel trattamento dell'osteosarcoma. Analoga richiesta di registrazione non è stata invece accettata dalla FDA americana. Dopo somministrazione endovenosa, mifamurtide viene rapidamente eliminata dal plasma (minuti) con concentrazioni molto basse di farmaco (liposomiale e libero) ². A 6 ore dall'iniezione di liposomi radiomarcati contenenti 6 mg di farmaco, è possibile rilevare radioattività nel fegato, nella milza, nel nasofaringe, nella tiroide e, in misura inferiore, nel polmone ². I liposomi vengono fagocitati dalle cellule del sistema reticoloendoteliale. L'emivita media terminale è di circa 18 ore ². Prima dell'uso, mifamurtide deve essere ricostituita, filtrata (con filtro apposito fornito dalla ditta) e ulteriormente diluita sotto cappa a flusso laminare. La procedura richiede circa 30 minuti. La sospensione liposomiale così ottenuta va somministrata per infusione endovenosa lenta (1 ora) ².

Efficacia clinica

L'osteosarcoma è un tumore raro che interessa prevalentemente i giovani adulti, gli adolescenti e i bambini. Il trattamento standard è rappresentato dalla resezione chirurgica, preceduta e seguita da uno schema chemioterapico a base di metotrexato ad alte dosi. Nei pazienti sottoposti a chemioterapia neo-adiuvante e adiuvante, il tasso di sopravvivenza attesa a 5 anni è circa del 65%. Il dossier di valutazione clinica disponibile sulla mifamurtide consiste in un unico studio randomizzato di fase III, in aperto, condotto su 678 pazienti di età compresa tra 1 e 30 anni (mediana 13 anni) con neodiagnosi, confermata istologicamente, di osteosarcoma ad alto grado resecabile, non metastatizzato ^1,3,4. Dopo una chemioterapia neo-adiuvante della durata di 9 settimane, basata su metotrexato (8 dosi di 12 g/m²), doxorubicina (4 cicli di 25 mg/m² per 3 giorni) e cisplatino (2 dosi di 120 mg/m²), i pazienti sono stati sottoposti a intervento chirurgico (tra le settimane 10 e 11), dopodiché sono stati assegnati a 2 schemi di trattamento adiuvante, entrambi con o senza mifamurtide. Ad un gruppo (n=174) è stata somministrata chemioterapia adiuvante (avente identica composizione e dosaggio di quella neo-adiuvante) per 20 settimane; ad un altro (n=167) è stata somministrata la chemioterapia adiuvante con l'aggiunta mifamurtide (48 dosi di 2 mg/m² in infusione endovenosa 2 volte alla settimana per 12 settimane, poi una volta alla settimana per altre 24 settimane) per complessive 36 settimane. Un terzo gruppo di pazienti (n=166) ha ricevuto la chemioterapia adiuvante con l'aggiunta di ifosfamide (3 cicli da 1,8 g/m² per 5 giorni); l'ultimo (n=171) è stato trattato con la chemioterapia adiuvante seguita da mifamurtide (48 dosi di 2 mg/ m² in infusione endovenosa 2 volte alla settimana per 12 settimane, poi una volta alla settimana per altre 24 settimane) per un totale di 36 settimane. La misura di esito principale dello studio era rappresentata dalla sopravvivenza libera da progressione della malattia; è stata anche eseguita una analisi a posteriori della sopravvivenza totale. I gruppi di trattamento differivano dalla presenza o meno di ifosfamide nello schema di chemioterapia e dall'aggiunta o meno di mifamurtide. A 6 anni, il tasso di sopravvivenza è risultato pari a circa al 75%, senza differenze statisticamente significative tra i gruppi. L'analisi dei dati ha rilevato una interazione tra ifosfamide e mifamurtide che non ha consentito di confrontare in modo affidabile i pazienti trattati con mifamurtide da quelli non trattati indipendentemente dalla chemioterapia ⁵. Comunque, nel gruppo sottoposto a chemioterapia (metotrexato + doxorubicina + cisplatino), l'aggiunta di ifosfamide o di mifamurtide, o di entrambi, non ha prolungato la sopravvivenza libera da recidiva in modo statisticamente significativo. Una Commissione ad hoc della FDA americana ha concluso che "lo studio non dimostra l'efficacia della mifamurtide" ⁵. Dello stesso orientamento è stato lo Scottish Medicines Consortium che ha espresso parere negativo sull'impiego del farmaco nell'ambito del Servizio Sanitario scozzese ⁶. La Commissione tecnica dell'EMA (CHMP), ha invece giudicato di modesta rilevanza clinica l'interazione tra ifosfamide e mifamurtide, accettando il riaggruppamento dei sottogruppi di pazienti. Anche in questo caso, però, l'analisi dei dati di follow up più recenti (marzo 2007) indica che l'aggiunta di mifamurtide alla chemioterapia adiuvante non aumenta in modo statisticamente significativo la sopravvivenza libera da malattia (end point primario dello studio) ¹.

Effetti indesiderati

Nello studio di fase III, secondo quanto affermato dalla ditta produttrice, sono stati registrati solo gli eventi avversi gravi e potenzialmente fatali ². Peraltro, la stessa Commissione tecnica dell'EMA ha sollevato una serie di dubbi sulla correttezza nella compilazione delle schede-paziente accertando la mancanza di dati di sicurezza e follow up incompleti ¹. Le informazioni sugli effetti indesiderati derivano perciò dai 248 pazienti con neoplasie maligne in stadio avanzato diverse dall'osteosarcoma che sono stati trattati con mifamurtide durante i primi studi a braccio singolo. In questi studi, gli effetti indesiderati più frequenti sono stati l'anemia, la tachicardia, l'ipotensione, l'ipertensione e i disturbi gastrointestinali (soprattutto nausea e vomito) ². Durante lo studio controllato, sono stati riportati 5 casi di reazioni allergiche gravi (tra cui un eritema polimorfo e un broncospasmo), 2 casi di pleurite e 1 di pericardite (reazioni infiammatorie imputabili alla stimolazione immunitaria indotta dal farmaco) ¹; sono stati attribuiti alla mifamurtide anche due episodi convulsivi (nello stesso paziente) e spasmi dolorosi alle estremità rilevati in un altro paziente. L'aggiunta di mifamurtide allo schema chemioterapico a base di metotrexato/doxorubicina/cisplatino ha comportato un aumento statisticamente significativo dei casi di sordità grave (12% vs 7%) ¹.

Dosaggio

La dose raccomandata per tutti i pazienti è 2mg/m² di area di superficie corporea somministrata due volte alla settimana a distanza di almeno 3 giorni di distanza l'una dall'altra per 12 settimane, per poi passare a trattamenti una volta alla settimana per altre 24 settimane, per un totale di 48 infusioni in 36 settimane.

Costo

Il costo di un ciclo di trattamento della durata di 36 settimane per un totale di 48 infusioni è di 142.999 euro.

Bibliografia

1. European Medicines Agency (EMA). European Assessment Report for mifamurtide (Mepact). EMEA /H/C/000802. www.ema.europa.eu.
2. Mepact. Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP).
3. Meyers PA et al. Osteosarcoma: a randomized, prospective trial of the addition of ifosfamide and/or muramyl tripeptide to cisplatin, doxorubicib, and high-dose metothrexate. J Clin Oncol 2005; 23:2004-11.
4. Meyers PA et al. Osteosarcoma: the addition of muramyl tripeptide to chemotherapy improves overall survival – a report from the children's oncology group. J Clin Oncol 2008; 26:633-8.
5. FDA Briefing Document. May 9 2007. Oncologic Drugs Advisory Committee. NDA 022092. Mifamurtide. www.fda.gov.
6. Scottish Medicines Consortium. Mifamurtide, 4 mg powder for suspension for infusion (Mepact) No. (621710). 04 June 2010. www.sottishmedicines.org.uk.

Data di Redazione 06/2011