Proprietà farmacologiche

Lodotra è una nuova formulazione di prednisone a rilascio modificato (RM) registrata tramite procedura di mutuo riconoscimento nel trattamento dei pazienti con artrite reumatoide (AR) da moderata a grave. Il razionale dell'impiego dei corticosteroidi nell'AR risiede nel rapido controllo dei sintomi durante le fasi di riacutizzazione della malattia mediato dall'effetto antiinfiammatorio ¹. Oltre al semplice miglioramento sintomatico, i corticosteroidi hanno dimostrato di rallentare la velocità di distruzione delle articolazioni alla stessa stregua dei farmaci che modificano il decorso della malattia (DMARD, Disease-Modifying Antirheumatic Drugs) ². Nelle attuali strategie di trattamento delle forme meno aggressive di AR, i corticosteroidi vengono spesso associati ad un DMARD (in genere il metotrexato che è meglio tollerato). Gli effetti indesiderati sistemici, anche a basse dosi, rappresentano il principale fattore limitante il loro impiego a lungo termine. Il prednisone, alla dose di 7,5 mg al giorno, è in grado di mantenere un buon controllo dei sintomi (che a questa dose dura solo 6-12 mesi) e di rallentare la progressione del danno articolare per un massimo di 2-4 anni senza problemi, dopodiché deve essere ridotto gradualmente e sospeso ³. Il prednisone, somministrato sottoforma di preparazione orale a rilascio immediato, viene assorbito rapidamente e in modo quasi completo; raggiunge le concentrazioni plasmatiche massime dopo circa 2 ore. Più dell'80% del prednisone viene convertito nel metabolita attivo prednisolone mediante metabolismo di primo passaggio epatico. Dopo nuova metabolizzazione epatica, il prednisolone viene trasformato in metaboliti inattivi che vengono eliminati principalmente per via renale. L'emivita del prednisolone è di circa 3 ore. Il profilo delle concentrazioni plasmatiche di prednisone RM risulta molto simile a quello di prednisone a rilascio immediato (alla stessa dose) con la differenza di un tempo al raggiungimento dei livelli di picco ritardato di circa 4 ore ⁴. Le compresse di prednisone RM devono essere assunte intere verso le 22, non al mattino come succede attualmente con le preparazioni tradizionali. Se sono trascorse più di 2-3 ore dal pasto serale, l'RCP consiglia di assumerle dopo uno spuntino (es. una fetta di pane con prosciutto o formaggio); la somministrazione a digiuno può ridurne la biodisponibilità ⁴. La scelta dell'assunzione serale e del rilascio modificato del principio attivo derivano da due osservazioni. La prima è che nei pazienti con AR, le citochine proinfiammatorie, come le interleuchine IL-1 e IL-6 e il fattore di necrosi tumorale alfa (TNF-alfa), seguono un ritmo circadiano e raggiungono livelli plasmatici massimi nelle prime ore del mattino ⁵. La seconda osservazione è che basse dosi di prednisone, somministrate alle 2 di notte, anziché alle 7,30 del mattino, sono più efficaci nel ridurre la rigidità mattutina ⁶.

Efficacia clinica

In uno studio controllato, in doppio cieco, 288 pazienti con AR in fase attiva e una rigidità mattutina di durata ≥ 45 minuti, in trattamento con una dose stabile di prednisone (2-10 mg al giorno), sono stati randomizzati a proseguire il prednisone a rilascio immediato somministrato al mattino o a prednisone RM (alla stessa dose) somministrato la sera prima di andare a letto ⁷. Dopo 3 mesi, la differenza nella durata della rigidità mattutina tra i due gruppi (misura di esito principale) era di 29 minuti a favore del prednisone RM. I pazienti trattati con prednisone RM hanno mostrato una riduzione media del 22,7%, mentre nel gruppo di controllo la durata della rigidità mattutina è rimasta pressoché invariata (- 0,4%). In una fase successiva di estensione in aperto, 249 pazienti (144 del gruppo prednisone RM e 105 pazienti precedentemente trattati con la formulazione tradizionale) hanno assunto prednisone RM (2-10 mg/die la sera) per altri 9 mesi ⁸. Dopo 12 mesi di trattamento, la durata della rigidità mattutina si è ridotta del 45% nei pazienti passati da prednisone a rilascio immediato a prednisone RM serale e del 55% nei pazienti sempre trattati con prednisone RM. In entrambi i gruppi di pazienti si è osservata una diminuzione di oltre il 50% dei livelli di IL-6. Il 35% dei 219 pazienti che hanno completato i 12 mesi di trattamento ha raggiunto un miglioramento ACR 20.

Effetti indesiderati

Nello studio di confronto della durata di 3 mesi, non sono emerse differenze tra prednisone a rilascio immediato e prednisone RM nel profilo di sicurezza ⁷, ma per la registrazione degli effetti indesiderati non è stata utilizzata una lista predefinita con punteggio standardizzato come sarebbe stato necessario ⁹. Nello studio di estensione in aperto, con una durata mediana del trattamento di 281 giorni e una dose media di prednisone RM di 6,8 mg al giorno, l'incidenza di eventi avversi è stata del 51% (comprensiva di un 4,8% di drop out), analoga a quella dei controlli storici ⁸. Durante i 12 mesi di osservazione previsti dallo studio controllato e dalla fase di estensione in aperto, il test di risposta all'ormone di rilascio della corticotropina (CRH) effettuato in tre tempi diversi (al baseline, al termine dei 3 mesi in doppio cieco e dei 9 mesi in aperto) su un piccolo gruppo di pazienti (n=28) non ha rilevato segni di soppressione dell'asse ipofisi-surrene ¹⁰.

Dosaggio

10 mg al momento di coricarsi (alle ore 22 circa). A seconda dei sintomi clinici e della risposta del paziente, la dose iniziale può essere ridotta a una dose di mantenimento inferiore. Quando si effettua il passaggio dal regime terapeutico standard (somministrazione di glucocorticoidi al mattino) a Lodotra deve essere mantenuta la stessa posologia (in mg equivalenti di prednisone).

Costo

Il costo mensile di un trattamento con Lodotra alla dose di 5 mg al giorno è 25,13 euro, quasi 5 volte superiore a quello del prednisone a rilascio immediato (Deltacortene).

Bibliografia

1. Saag KG et al. Low-dose corticosteroids in rheumatoid arthritis. A meta-analysis of their moderate-terms effectiveness. Arthritis Rheum 1996;39:1818-25.
2. Kirwan JR et al. Effects of glucocorticoids on radiological progression in rheumatoid arthritis. Cochrane Database Syst Rev 2007;1:CD006356. 
3. Artrite reumatoide in "Guida all'uso dei farmaci". Agenzia Italiana del Farmaco. N.5, anno 2008, pag238-43.
4. Lodotra. Riassunto delle Caratteristiche del Farmaco (RCP).
5. Straub RH et al. Circadian rhythms in rheumatoid arthritis: implications for pathophysiology and therapeutic management. Arthritis Rheum 2007;56:399-408. 
6. Arvidson NG et al. The timing of glucocorticoid administration in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 1997; 56:27-31.
7. Buttgereit F et al. Efficacy of modified-release versus standard prednisone to reduce duration of morning stiffness of the joints in rheumatoid arthritis (CAPRA-1): a double-blind, randomised controlled trial. Lancet 2008; 371:205-14.
8. Buttgereit F et al. Targeting pathophysiological rhythms: prednisone chronotherapy shows sustained efficacy in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2010; 69:1275-1280.
9. van der Goes MC et al. Monitoring adverse events of low-dose glucocorticoid therapy:EULAR recommendations for clinical trials and daily practice. Ann Rheum Dis 2010; 69:1913-9. 
10. Alten R et al. Hypothalamus-pituitary-adrenal axis function in patients with rheumatoid arthritis treated with nighttime-release prednisone. J Rheumatol 2010; 37:2025-31.

Data di Redazione 06/2011