Proprietà farmacologiche

Golimumab è un inibitore del fattore di necrosi tumorale alfa (TNF-alfa) registrato a livello europeo nel trattamento dell'artrite reumatoide (AR), dell'artrite psoriasica (AP), sia in associazione con metotrexato (MTX) che singolarmente, e della spondilite anchilosante (SA) ¹. Si tratta di un anticorpo monoclonale che legandosi al TNF-alfa umano solubile e a quello transmembrana attivo ne impedisce il legame ai recettori specifici e ne blocca gli effetti pro-infiammatori ². Iniettato per via sottocutanea, golimumab ha una biodisponibilità media del 51% circa, indipendente dalla sede di inoculo (braccio, coscia, addome). Dopo un'unica somministrazione, il tempo medio per raggiungere le concentrazioni sieriche massime varia da 2 a 6 giorni ². La somministrazione ripetuta ogni 4 settimane porta ai livelli plasmatici di steady state dalla 12a settimana ². Nei pazienti con AR, AP e SA non trattati con MTX, le concentrazioni minime di golimumab allo steady state risultano più basse del 30% rispetto a quelle dei pazienti trattati contemporaneamente con MTX. In un gruppo di pazienti trattati con golimumab per più di 6 mesi, la co-somministrazione di MTX ha ridotto la clearance di golimumab del 36% ². Vi è la tendenza verso una clearance più elevata con l'aumento di peso ². Pur in assenza di dati clinici specifici –in tutti gli studi, la scelta della dose da 100 mg non era subordinata al peso del paziente– le indicazioni registrate prevedono l'uso della dose più alta nei pazienti con un peso superiore ai 100 kg che non raggiungono una risposta clinica adeguata dopo 3 o 4 dosi ².

Efficacia clinica

Artrite reumatoide (AR)
  L'efficacia di golimumab nel trattamento dell'AR è stata valutata in 3 studi, randomizzati, in doppio cieco, verso placebo, denominati GO-FORWARD ³, GO-AFTER ⁴ e GO-BEFORE ⁵. Complessivamente sono stati inclusi 1.526 pazienti con AR in fase attiva da moderata a grave da almeno 3 mesi prima dell'arruolamento, diagnosticata secondo i criteri dell'American College of Rheumatology (ACR). I pazienti dovevano presentare almeno 4 articolazioni tumefatte o dolenti. Golimumab e placebo sono stati somministrati per via sottocutanea ogni 4 settimane. Nello studio GO-FORWARD, 444 pazienti in trattamento con una dose stabile settimanale ≥ 15 mg di MTX sono stati randomizzati a placebo + MTX (gruppo 1), golimumab 100 mg + placebo (gruppo 2), golimumab 50 mg + MTX (gruppo 3) e golimumab 100 mg + MTX (gruppo 4) per 14 settimane. Dalla 16^a alla 24^a settimana era consentito il passaggio al trattamento golimumab 50 mg + MTX nei pazienti del gruppo 1 e al trattamento golimumab 100 mg + MTX nei pazienti dei gruppi 2 e 3; dalla settimana 24 alla 52 tutti i pazienti venivano trattati con la combinazione golimumab + MTX ad eccezione di quelli trattati con golimumab 100mg + placebo. Alla settimana 52, i pazienti entravano in una fase di estensione in aperto a lungo termine. Gli end point primari dello studio erano la percentuale di pazienti con risposta ACR 20** alla settimana 14 e il miglioramento dell'Health Assessment Questionnaire (HAQ)* alla settimana 24. Golimumab in associazione a MTX ha prodotto una risposta ACR 20 superiore rispetto al MTX (55-56% vs 33%), ma in monoterapia non è emersa nessuna differenza statisticamente significativa tra golimumab e MTX (44% vs 33%) ³. GO-AFTER ha arruolato 461 pazienti con AR trattati precedentemente con uno o più farmaci anti-TNF-alfa (adalimumab, etanercept o infliximab), sospesi per mancanza di efficacia (58%), intolleranza (13%), motivi economici (29%) ⁴. I pazienti, assegnati a golimumab 50 mg (n=153) e 100 mg (n=153) o a placebo (n=155), nel corso dello studio hanno continuato ad assumere MTX, sulfasalazina e/o idrossiclorochina. Le percentuali di pazienti con risposta ACR 20 alla 14^a settimana (misura di esito principale) sono state 35% nel gruppo golimumab 50 mg, 38% nel gruppo golimumab 100 mg e 18% nel gruppo placebo: una differenza statisticamente significativa. Nello studio GO-BEFORE, 637 pazienti naive a MTX e anti-TNF-alfa, non trattati con altri farmaci (DMARD, cortisonici) nelle precedenti 4 settimane, sono stati randomizzati a golimumab 100 mg + placebo, golimumab 50 mg + MTX, golimumab 100 mg + MTX o MTX + placebo per 52 settimane ⁵. Dopo 52 settimane, i pazienti trattati con MTX + placebo che presentavano almeno una articolazione dolente o tumefatta venivano spostati al trattamento con golimumab 50 mg + MTX in uno studio di estensione in aperto a lungo termine. Gli end point primari erano rappresentati dalla risposta ACR 50 alla 24^a settimana e dalle variazioni del danno strutturale alla settimana 52 rispetto al basale valutate con uno score composito - lo Sharp modificato da van der Heijde (vdH-S) - che misura radiograficamente il numero e la dimensione delle erosioni articolari e il grado di riduzione dello spazio articolare nelle mani/polsi e piedi. Alla 24^a settimana,la percentuale di pazienti che hanno ottenuto una rispostaACR50 è risultata generalmentepiù alta con golimumab, sia in monoterapia che in combinazione con MTX, ma non significativamente diversa quando confrontata col MTX da solo (33%, 40% e 36% vs 29%); l'effetto più marcato è stato dimostrato con golimumab 50 mg + MTX (40%) ⁶. Dopo 52 settimane di trattamento, golimumab 50 mg associato a MTX ha rallentato la progressione radiografica in misura superiore al solo MTX: score vdH-S 0,7 vs 1,4. Il NICE non raccomanda il golimumab nei pazienti con AR che non hanno mai utilizzato in precedenza MTX o farmaci biologici ⁷. Una metanalisi della Cochrane conclude che golimumab associato a MTX è significativamente più efficace del placebo nel trattamento dell'AR con un elevato grado di evidenza ⁸. Un'altra metanalisi ha confrontato in modo indiretto (sulla base dell'ACR 50 dopo 6 mesi di trattamento) l'efficacia dei farmaci biologici disponibili sia nei pazienti resistenti al MTX che in quelli con risposta inadeguata (per inefficacia o scarsa tollerabilità) agli anti-TNF-alfa ⁹. In entrambi gli scenari clinici non sono emerse differenze statisticamente significative tra rituximab, tocilizumab, abatacept e golimumab, ma gli anti-TNF-alfa mostrano una maggiore probabilità di raggiungere l'ACR 50 rispetto ad abatacept nei pazienti con AR con risposta inadeguata al MTX, mentre nei pazienti resistenti agli anti-TNF-alfa rituximab presenta maggiori probabilità di una risposta ACR 50 rispetto a tocilizumab ⁹.

 * HAQ: con un punteggio da 0 a 3 definisce il grado di disabilità del paziente nello svolgimento normali delle attività quotidiane raccolte in 8 campi che esplorano la funzionalità dell'intero apparato muscolo-scheletrico.

** ACR 20: riduzione di almeno il 20% del numero di articolazioni dolenti e tumefatte e di 3 parametri su 5 tra VES o PCR, disabilità funzionale (HAQ), intensità del dolore riferito dal paziente con l'ausilio di scala analogico-visiva, giudizio del medico e del paziente sul grado di attività della malattia.

Artrite psoriasica
Uno studio di fase III, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo (GO-REVEAL), ha coinvolto 405 pazienti adulti con artrite psoriasica (AP) da almeno 6 mesi, in fase attiva (≥ 3 articolazioni tumefatte e ≥ 3 articolazioni dolenti) nonostante la terapia con FANS o DMARD ¹⁰. Il trattamento precedente con un farmaco anti-TNF-alfa rappresentava criterio di esclusione; durante lo studio era consentito l'uso di MTX (quasi la metà dei pazienti ha continuato l'assunzione di 25 mg/settimana), FANS e corticosteroidi. I pazienti sono stati assegnati a golimumab 50 e 100 mg o a placebo, somministrati per via sottocutanea ogni 4 settimane per 24 settimane; dalla settimana 16, in caso di risposta insufficiente (miglioramento articolare ≤10%) era previsto il passaggio a golimumab per i pazienti del gruppo placebo (51 = 45%) o a golimunab 100 mg per i pazienti del gruppo golimumab 50 mg (28 = 19%). La risposta ACR 20 alla settimana 14 (misura di esito principale) è stata superiore rispetto al placebo: 51% e 45% (golimumab 50 e 100 mg) vs 9%; il trattamento concomitante con MTX non è risultato determinante. Nel gruppo di pazienti (73%) con un coinvolgimento dell'area della superficie corporea ≥3%, un miglioramento di almeno il 75% dell'indice PASI (Psoriasis Area and Severity Index) a 14 settimane è stato osservato nel 40% e 58% dei pazienti trattati con golimumab 50 e 100 mg e nel 3% di quelli trattati con placebo. Miglioramenti significativi rispetto al placebo sono stati osservati anche in altri end point secondari, come la funzionalità fisica valutata dall'HAQ, la qualità di vita correlata allo stato di salute in base ai punteggi riassuntivi delle componenti fisiche e mentali del SF-36 (Short Form 36 Health Survey), la risposta EULAR (European League Against Rheumatism) e il NAPSI (Nail Psoriasis Severity Index) ¹⁰. Lo studio presenta, tuttavia, alcuni limiti, primo tra tutti il fatto che a ricevere la dose registrata di 50 mg di golimumab siano stati relativamente pochi pazienti (n=146) e di questi solo 106 siano stati valutabili per gli esiti relativi alla psoriasi. A ciò si deve aggiungere che, nonostante la durata prevista di 24 settimane, per il 45% dei pazienti trattati con placebo e il 19% di quelli trattati con golimumab 50 mg (passati a golimumab come previsto dal protocollo) lo studio è terminato dopo 16 settimane. Da ultimo, come nel caso dell'AR, il suggerimento di raddoppiare la dose nei pazienti con peso superiore a 100 Kg con risposta inadeguata a 50 mg, è una estrapolazione di un dato di cinetica (negli obesi il farmaco ha una eliminazione maggiore), non una indicazione proveniente dalla esperienza clinica: 100 mg non sono mai stati utilizzati in questa popolazione. Ciò appare azzardato alla luce dell'aumentato rischio di eventi avversi gravi legato alla dose da 100 mg emerso negli studi.

Spondilite anchilosante
Un RCT in doppio cieco (GO-RAISE) ha valutato l'efficacia di golimumb in 356 adulti con spondilite anchilosante in fase attiva con punteggio ≥ 4 dell'indice BASDAI dell'attività della malattia (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index) e una VAS per dolore lombare totale ≥ 4 su una scala da 0 a 10 ¹¹. I pazienti, in trattamento con FANS o DMARD (MTX, sulfasalazina e/o idrossiclorochina), sono stati randomizzati a golimumab 50 e 100 mg o a placebo, somministrati per via sottocutanea ogni 4 settimane. La percentuale di pazienti con risposta ASAS 20 (Assessment in Ankylosing Spondylitis) alla settimana 14 (end point primario) è risultata significativamente più alta con golimumab 50 e 100 mg rispetto a placebo (59% e 60% vs 22%). Il trattamento con golimumab ha comportato un miglioramento significativo anche nella funzionalità fisica valutata con l'indice BASFI (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index), mentre non è stata osservata una variazione statisticamente significativa nell'attività della malattia secondo l'indice metrologico BASMI (Bath Ankylosing Spondylitis Metrology Index).

Effetti indesiderati

Negli studi condotti nell'AR, AP e SA sino alla settimana 16, le infezioni sono state le reazioni avverse più frequentemente riportate, interessando il 28,3% dei pazienti trattati con golimumab (vs 24,7% con placebo) ^1,2. Le infezioni a carico delle vie respiratorie superiori (rinofaringite, faringite, laringite) sono risultate quelle più comuni (7,2% vs 5,8%). Le infezioni gravi, alcune fatali (sepsi e polmoniti, TBC, infezioni micotiche invasive e altre infezioni opportunistiche) hanno avuto una incidenza dell'1,4% rispetto all'1,3% dei controlli. Negli studi con follow-up medio di 1,6 anni, la dose di 100 mg si è associata ad una maggiore incidenza di TBC rispetto alla dose di 50 mg. Nel primo anno di follow-up, nei pazienti trattati con golimumab i linfomi sono stati più numerosi di quelli attesi nella popolazione generale; i 2 casi diagnosticati si sono verificati entrambi con la dose da 100 mg ¹. Un follow-up più lungo (2,5 anni) conferma la maggiore incidenza di linfomi nel gruppo di trattamento con golimumab 100 mg rispetto al gruppo trattato con 50 mg ^1,2. La maggior parte dei casi è stata rilevata nello studio GO-AFTER nel quale sono stati arruolati pazienti con AR esposti in precedenza ad altri farmaci anti-TNF-alfa. Negli studi sull'AR e la SA, dopo 16 settimane, aumenti importanti delle transaminasi epatiche (ALT ≥ 5 volte il limite superiore della norma) si sono verificati nello 0,4-0,9% dei pazienti trattati con golimumab contro nessuno del gruppo placebo ^1,2. Un paziente con anomalie epatiche preesistenti ha sviluppato una epatite letale con ittero ^1,2. Le reazioni lievi-moderate nella sede di iniezione (soprattutto eritema) hanno avuto una incidenza del 5,8%. Nel 4% dei pazienti si è osservata la formazione di anticorpi.

Dosaggio

50 mg una volta al mese; 100 mg nei pazienti con peso > a 100 kg che non raggiungono una risposta clinica adeguata dopo 3 o 4 dosi.

Costo

Il costo del trattamento con golimumab è più o meno in linea con quello degli altri farmaci biologici, mentre è superiore a quello di infliximab, rituximab, certolizumab ed etanercept.

Bibliografia

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Data di Redazione 06/2011