Proprietà farmacologiche

Vpriv è una preparazione per somministrazione endovenosa contenente velaglucerasi alfa registrata con procedura centralizzata europea nella terapia enzimatica sostitutiva dei pazienti affetti da malattia di Gaucher di tipo 1 ¹. Somministrata per via endovenosa, velaglucerasi alfa presenta un profilo farmacocinetico lineare. Nei primi 20 minuti dell'infusione di 1 ora, le concentrazioni plasmatiche aumentano rapidamente prima di raggiungere il massimo tra i 40 e i 60 minuti ². Al termine dell'infusione, i livelli di velaglucerasi scendono rapidamente con una emivita di 5-12 minuti.

Efficacia clinica

La malattia di Gaucher è una malattia autosomica recessiva dovuta alle mutazioni del gene GBA che provocano una carenza dell'enzima lisosomiale beta-glucocerebrosidasi deputato alla decomposizione del glucocerebroside (sostanza proveniente dalla degradazione cellulare) in zuccheri (glucosio) e grassi (glucosilceramide) riutilizzabili ³. Questa carenza causa un accumulo di glucocerebroside principalmente a livello dei macrofagi, che crescono di dimensioni ("cellule di Gaucher") e si concentrano soprattutto nella milza, nel fegato e nel midollo osseo, alterando le normali funzioni di questi organi ³. L'accumulo di glucocerebroside nel fegato e nella milza provoca organomegalia. Il coinvolgimento osseo causa dolore, osteoporosi, osteopenia. I depositi nel midollo osseo e il sequestro splenico determinano anemia e piastrinopenia. Nell'Europa occidentale, sono stati documentati tassi di prevalenza alla nascita compresi tra 1:57.000 e 1:111.000 che si tradurrebbero in una prevalenza nella popolazione generale di 1:100.000. La malattia di Gaucher è stata classificata in tre fenotipi principali in base alla presenza di un interessamento neurologico e alla sua gravità. La malattia di tipo 1 (95% circa dei casi) non coinvolge il Sistema Nervoso Centrale e risulta estremamente variabile per segni e sintomi (anemia, piastrinopenia, splenomegalia, patologia ossea) e decorso anche tra individui con lo stesso genotipo. Nella malattia di tipo II, le gravi manifestazioni neurologiche sono rapidamente ingravescenti e i soggetti colpiti non superano il secondo anno di vita (neuropatia acuta). La malattia di tipo III associa i segni e i sintomi della variante non neuropatica (tipo I) a disturbi neurologici lentamente progressivi (neuropatia cronica). Attualmente sono disponibili 2 trattamenti specifici per la malattia di Gaucher. Il primo è rappresentato dalla terapia enzimatica sostitutiva per via endovenosa con imiglucerasi (Cerezyme), l'enzima di sintesi ottenuto con la tecnologia del DNA ricombinante da cellule ovariche di criceto cinese. Si tratta del trattamento elettivo, ma nel 2009, la contaminazione virale nello stabilimento di produzione ha portato ad una drammatica riduzione degli approvvigionamenti e ad una carenza del farmaco a livello mondiale ^4,5. L'altro trattamento, per via orale, utilizzabile nei pazienti con malattia di tipo I e III che non risultino idonei alla terapia sostitutiva, si basa sulla riduzione del substrato con miglustat (Zavesca), un farmaco che inibisce la glucosilceramide sintetasi, l'enzima responsabile della prima fase della sintesi dei glicolipidi. Per l'incompleto profilo di efficacia e sicurezza, il farmaco è stato autorizzato dall'EMA in "circostanze eccezionali" ⁶. La velaglucerasi alfa è una nuova forma dell'enzima umano beta-glucocerebrosidasi prodotta con tecnologia di attivazione genica in una linea cellulare umana. Contiene l'esatta sequenza aminoacidica dell'enzima umano naturale ², mentre imiglucerasi differisce per un aminoacido ⁶. La glicoproteina catalizza l'idrolisi del glucocerebroside in glucosio e ceramide nel lisosoma, riducendo la quantità di glucorebroside accumulato. Velaglucerasi è stata registrata sulla base di 4 studi clinici ¹. Il primo studio di fase I/II in aperto, è stato condotto su 12 pazienti adulti (età mediana 35 anni) naive alla terapia enzimatica sostitutiva ⁷. I primi 3 pazienti sono stati trattati a settimane alterne con dosi scalari (15, 30 e 60 U/kg), mentre gli altri 9 hanno iniziato il trattamento con la dose standard (60 U/kg). Dopo 9 mesi, sono stati osservati miglioramenti clinicamente rilevanti rispetto ai valori iniziali di emoglobina e numero di piastrine (+19% e + 68%), volume di fegato e milza (- 18% e -49%). Dieci pazienti che hanno completato lo studio sono stati arruolati in una fase di estensione in aperto. Dopo un trattamento minimo di 12 mesi, nei pazienti che avevano raggiunto 2 dei 4 obiettivi predefiniti (miglioramento dell'anemia, trombocitopenia, epatomegalia e/o splenomegalia) si è proceduto ad una riduzione graduale del dosaggio sino a 30 U/kg. I pazienti sono stati trattati con una dose di velaglucerasi compresa tra 60 U/kg e 30 U/kg (dose mediana 35 U/kg) a settimane alterne per un massimo di 60 mesi. A 48 mesi, tutti i pazienti, indipendentemente dalla dose, hanno raggiunto gli obiettivi terapeutici: aumento dell'emoglobina e delle piastrine (+22% e +158%) riduzione del volume epatico e splenico (-43% e -79%). A 60 mesi, l'incremento medio dell'emoglobina è stato di 2,4 g/dl e della conta piastrinica 85 x 109/l. I dati disponibili a 69 mesi indicano un aumento significativo anche della densità minerale ossea (BMD) sia a livello lombare che femorale, più marcato nei pazienti non trattati con bifosfonati ⁸. In uno studio in doppio cieco, di fase III, 25 pazienti di età ≥ 2 anni (18 adulti e 7 pediatrici) con manifestazioni cliniche della malattia (anemia e trombocitopenia od organomegalia) e naive alla terapia enzimatica sostitutiva, sono stati randomizzati a ricevere 45 U/kg o 60 U/kg per via endovenosa ogni 2 settimane ¹. Dopo 12 mesi, la concentrazione di emoglobina (end point primario) è aumentata in modo significativo di 2,4 g/dl in entrambi i gruppi, mentre un effetto dose-dipendente si è osservato nella conta piastrinica (+51 x 109/l con 60 U/kg vs +41 x 109/l con 45 U/kg), nella riduzione del volume di fegato (-17% con 60 U/kg vs – 6% con 45 U/kg) e milza (-50% con 60 U/kg vs - 40% con 45 U/kg) ¹. Uno studio randomizzato, in doppio cieco, di "non inferiorità", ha confrontato velaglucerasi con imiglucerasi, entrambi somministrati al dosaggio di 60 U/kg a settimane alterne, in 34 pazienti di età ≥ 2 anni con anemia e trombocitopenia o organomegalia naive alla terapia enzimatica sostitutiva nei 12 mesi precedenti ¹. Dopo 9 mesi, nel gruppo trattato con velaglucerasi l'aumento della concentrazione di emoglobina (end point primario), pari a + 1,6 g/dl, è risultato statisticamente non inferiore a quello osservato nel gruppo imiglucerasi. Tra velaglucerasi e imiglucerasi non sono emerse differenze significative nella variazione della conta piastrinica, nella riduzione del volume epatico e splenico. L'ultimo uno studio in aperto, della durata di 12 mesi, aveva l'obiettivo di valutare la sicurezza della velaglucerasi in 40 pazienti trattati in precedenza con imiglucerasi per almeno 30 mesi consecutivi ¹. Velaglucerasi è stata somministrata alle stesse dosi di imiglucerasi comprese tra 15 e 60 U/kg. In tutti i pazienti passati da imiglucerasi a velaglucerasi, i livelli di emoglobina e piastrine, così come il volume di fegato e milza, si sono mantenuti nel range terapeutico prefissato durante l'intero arco dei 12 mesi ¹. Tra i 94 pazienti arruolati negli studi, 20 (21%) avevano un'età compresa tra 4 e 17 anni. In questa fascia di popolazione pediatrica/adolescenziale, il profilo di efficacia di velaglucerasi è risultato simile a quello osservato negli adulti.

Effetti indesiderati

Gli eventi avversi più frequenti, sia negli adulti che nei bambini, sono rappresentati dalle reazioni legate all'infusione, in particolare cefalea, vertigini, ipo- o ipertensione, nausea, affaticamento/astenia e febbre ². La produzione di velaglucerasi tramite tecniche di attivazione genica da una linea cellulare umana potrebbe escludere il rischio di contaminazioni virali, evento che può verificarsi con farmaci prodotti con tecnica del DNA ricombinante da cellule animali come l'imiglucerasi.

Dosaggio

60 Unità/kg da somministrare a settimane alterne.

Costo

Velaglucerasi (VPriv) ha lo stesso prezzo di imiglucerasi (Cerezyme). Il trattamento di un paziente con malattia di Gaucher di tipo I, indipendentemente dall'analogo enzimatico impiegato, ha un costo annuo di circa 172.740 euro nella popolazione pediatrica e di 344.580 euro negli adulti.

Bibliografia

1. European Medicines Agency (EMA). Assessment Report for VPRIV (velaglucerasi alfa). Procedure No. EMEA/H/C/001249, 2010. www.ema.europa.eu.
2. Vpriv. Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP).
3. Zirman A. How I treat Gauche disease. Blood 2011; 118:1463-71.
4. Hollack CE et al. Force Majeure: therapeutics measure in response to restricted supply of imiglucerase (Cerezyme) for patients with Gaucher disease. Blood Cells Mol Dis 2010; 44:41-7.
5. Comunicazione diretta agli operatori sanitari sulla fornitura di Cerezyme (imiglucerasi). Ulteriore ritardo nella normale fornitura. www.agenziafarmaco.it. 
6. Zavesca. Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP). 
7. Zirman A et al. Phase I/II and extension study of velaglucerase alfa replacement therapy in adults with type 2 Gaucher disease: 48-month experience. Blood 2010; 115:4651-6. 
8. Elstein D et al. Significant and continuous improvement in bone mineral density among type 1 Gaucher disease patients treated with velaglucerase alfa: 69-month experience, including dose reduction. Blood Cells Mol Dis 2011; 47:56-61.

 Data di Redazione 04/2012