Proprietà farmacologiche

L'asenapina è un antipsicotico registrato tramite procedura centralizzata europea nel trattamento degli episodi maniacali associati al disturbo bipolare. In Europa, contrariamente a quanto avvenuto negli Stati Uniti (dopo votazione a maggioranza), l'asenapina non ha ottenuto la registrazione nel trattamento della schizofrenia. La Commissione Tecnica dell'EMA (CHMP) non ha infatti autorizzato questa indicazione, giudicando negativo il profilo beneficio/rischio del farmaco sulla base di 3 studi a breve termine (gli stessi valutati dalla FDA americana), dai risultati contraddittori e di scarsa rilevanza clinica ¹. Come la maggior parte degli antipsicotici di seconda generazione, l'asenapina è un antagonista dei recettori dopaminergici D2 e dei recettori serotoninergici 5-HT2A ². Ai suoi effetti clinici possono contribuire anche le azioni su altri recettori della dopamina e della serotonina, così come sui recettori alfa2-adrenergici ². Somministrata per via orale, l'asenapina ha una biodisponibilità molto bassa (inferiore al 2%) per un marcato effetto di primo metabolismo epatico ². Quando il farmaco viene posto sotto la lingua, la sua biodisponibilità è del 35%, con concentrazioni ematiche massime entro 0,5-1,5 ore ². La scheda tecnica (RCP) raccomanda di evitare di mangiare o bere nei 10 minuti che seguono l'assunzione del farmaco ². La doppia somministrazione giornaliera consente di raggiungere lo steady state in 3 giorni. Ampiamente legata alle proteine plasmatiche, l'asenapina viene metabolizzata tramite glucuronazione diretta, ossidazione attraverso il citocromo P450 (in particolare il CYP1A2) e demetilazione. L'eliminazione è prevalentemente urinaria (50% circa) e fecale (40%). L'emivita terminale è di circa 24 ore. Nei pazienti con disfunzione epatica di grado lieve-moderato (Classe A e B di Child-Pugh), i parametri farmacocinetici della asenapina non differiscono da quelli dei pazienti con funzionalità epatica normale ³. Nei soggetti con grave compromissione epatica (Classe C di Child-Pugh), è stato invece osservato un incremento 7 volte superiore della esposizione al farmaco ³. Dopo una singola dose di 5 mg, la farmacocinetica dell'asenapina è risultata simile tra i pazienti con vari gradi di compromissione renale e quelli con funzionalità renale normale ³. Negli anziani, l'esposizione al farmaco è di circa il 30% più alta rispetto ai giovani adulti ⁴.

Efficacia clinica

Nel disturbo bipolare di tipo I si alternano episodi conclamati di tipo maniacale e depressivo maggiore. La malattia di solito esordisce con un episodio depressivo e il suo decorso è caratterizzato da almeno un episodio maniacale o di eccitamento. La fase depressiva può essere il preludio o il postumo immediato della fase maniacale, oppure la depressione e la mania possono essere separate da mesi. Il periodo di tempo intercorrente tra l'esordio di un episodio e quello successivo (ciclo) può essere particolarmente breve nelle forme a cicli rapidi del disturbo (definite tali quando si manifestano 4 o più episodi all'anno). L'efficacia della asenapina nel trattamento di un episodio maniacale di disturbo bipolare di tipo I, con o senza manifestazioni psicotiche, è stata valutata in due studi registrativi, dall'identica impostazione, in doppio cieco, controllati con placebo e sostanza attiva (olanzapina) in monoterapia, entrambi della durata di 3 settimane ^5,6. Tutti i pazienti (488 nel primo, 489 nel secondo) rientravano nei criteri diagnostici per il disturbo bipolare di tipo I come definiti dal DSM-IV (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders), episodio maniacale corrente o misto, e presentavano un punteggio ≥ 20 del questionario Young Mania Rating Scale (Y-MRS) allo screening. I pazienti a ciclo rapido (≥ 4 episodi per anno) sono stati esclusi. Nei due studi, i pazienti sono stati randomizzati a ricevere placebo, una dose flessibile di asenapina sublinguale (10 mg per 2/die il primo giorno, seguiti da 5 o 10 mg per 2/die) o di olanzapina (15 mg per 2/die il primo giorno, seguiti da 5-20 mg una volta al giorno). La flessibilità posologica dell'asenapina si è resa necessaria per la mancanza di studi di dose-risposta. Nell'arco delle 3 settimane, l'asenapina ha dimostrato una efficacia superiore al placebo nella riduzione dei sintomi maniacali (la misura di esito principale). Le stime puntuali della variazione rispetto al basale nel punteggio Y-MRS utilizzando l'analisi Last Observation Carried Forward (LOCF, pazienti randomizzati con almeno una valutazione durante lo studio) sono state -10,8 e -11,5 per asenapina [-12,6 per olanzapina] vs -5,5 e -7,8 per il placebo ^5,6. La differenza, statisticamente significativa, tra asenapina (e olanzapina) e placebo è stata osservata sin dal 2° giorno di trattamento. La dose media giornaliera di asenapina è stata di 18,2 e 18,4 mg, quella dell'olanzapina di 15,8 e 15,9 mg. In una estensione in doppio cieco, i pazienti trattati con asenapina ed olanzapina hanno continuato ad assumere il farmaco per altre 9 settimane ⁷. Al giorno 84, il punteggio totale nella scala Y-MRS (end point primario) rispetto al basale è stato -24,4 nel gruppo asenapina (n=181) e -23,9 nel gruppo olanzapina (n=229). All'analisi statistica dei dati a 12 settimane, comprendente tutti i pazienti randomizzati nei due studi precedenti, col metodo LOCF, la "non inferiorità" dell'asenapina nei confronti dell'olanzapina non è stata dimostrata ¹. In uno studio randomizzato della durata di 12 settimane, 324 pazienti (età media 39 anni) con episodio maniacale o misto del disordine bipolare I, parzialmente non-responders a litio o a valproato (dopo 2 settimane con livelli sierici terapeutici), sono stati trattati con asenapina (5 o 10 mg due volte al giorno) o con placebo ⁸. L'asenapina (dose media giornaliera 11,8 mg) si è dimostrata superiore al placebo nella riduzione dei sintomi maniacali valutati come variazioni del punteggio Y-MRS a 3 settimane (misura di esito principale). La differenza col placebo è risultata statisticamente significativa col metodo LOCF (-10,3 vs -7,9), ma all'analisi col criterio dei casi osservati (OC, pazienti randomizzati con almeno una visita in corso di trattamento ai tempi prefissati) la differenza non ha raggiunto la significatività statistica (-13,0 vs -11,6) ¹.

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati più frequentemente riportati negli studi a breve termine condotti nei pazienti con mania bipolare sono stati i disturbi extrapiramidali ². Nella estensione a 40 settimane dello studio in cui l'asenapina è stata aggiunta al trattamento con litio e valproato, gli eventi avversi che hanno avuto frequenza doppia rispetto al placebo sono stati sedazione, sonnolenza, depressione/sintomi depressivi, ipoestesia e parestesia orale (l'asenapina ha proprietà anestetiche) e aumento ponderale ⁸. La percentuale di pazienti con aumento di peso clinicamente significativo (+7% dal basale) è stata del 6,5% con asenapina e 0,6% con placebo ². Negli studi di estensione di maggiore durata (9 settimane7 e 40 settimane9) l'incidenza degli effetti indesiderati è stata simile (77% vs 78%)7 o superiore (86% vs 79%)9 a quella osservata con olanzapina. Gli eventi avversi comuni, aventi una incidenza compresa tra l'1% e il 10%, sono stati insonnia, sedazione e depressione con asenapina, aumento di peso, sonnolenza e sedazione con olanzapina ⁹. Nel corso degli studi vi sono stati casi di sincope in corso di trattamento con asenapina ^1,2. L'ipotensione ortostatica e la sincope derivano dalle proprietà di antagonista alfa1-adrenergico del farmaco ². In alcuni pazienti sono stati osservati anche aumenti dei livelli di prolattina. Nel settembre 2011, la FDA ha emanato una nota di allerta sul rischio di gravi reazioni allergiche associate all'uso dell'asenapina (negli USA, l'asenapina è in commercio dall'agosto 2009 e si calcola che i pazienti trattati siano stati circa 87.000) ¹⁰. Al sistema di farmacovigilanza dell'agenzia regolatoria americana sono pervenute 52 segnalazioni di casi di reazioni di ipersensibilità di tipo I (alcuni comparsi dopo la prima dose del farmaco) comprendenti anafilassi, angioedema e distress respiratorio; 19 pazienti hanno richiesto il ricovero in ospedale. Nel post-marketing sono stati segnalati anche casi di ideazione suicidaria ¹¹ e di sindrome neurolettica maligna ¹².

Interazioni

In caso di somministrazione concomitante di un forte inibitore del CYP1A2 come la fluvoxamina si può verificare un aumento (superiore al 30%) delle concentrazioni ematiche dell'asenapina2. Essendo un debole inibitore del CYP2D6, l'asenapina può a sua volta raddoppiare i livelli ematici della paroxetina (un substrato e un inibitore del CYP2D6) ².

Dosaggio

In monoterapia, 10 mg due volte al giorno: una dose al mattino e una dose alla sera. La dose può essere ridotta a 5 mg due volte al giorno solo dopo valutazione clinica. Per la terapia di associazione, si raccomanda una dose iniziale di 5 mg due volte al giorno. In base alla risposta clinica e alla tollerabilità del singolo paziente, è possibile aumentare la dose a 10 mg due volte al giorno.

Costo

Un trattamento con asenapina, indipendentemente dal dosaggio, ha un costo mensile di 86,60 euro. Un analogo trattamento con olanzapina (10 mg al giorno) ha un costo di 57 euro, con aloperidolo (6 mg al giorno) di 16 euro.

Bibliografia

1.  European Medicines Agency. CHMP Assessment Report for Sycrest (asenapine): Procedure No. EMEA/H/C/001177. www.ema.europa.eu.
2. Sycrest. Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP).
3. Peeters P et al. Asenapine pharmacokinetics in hepatic and renal impairment. Clin Pharmacokinet 2011; 50:471-81.
4. Dubovsky SL et al. Short-term safety and pharmacokinetic profile of asenapine in older patients with psychosis. J Geriatr Psychiatry 2011; Jul 13 [Epub ahead of print].
5. McIntyre RS et al. A 3-week, randomized, placebo-controlled trial of asenapine in the treatment of acute mania in bipolar mania and mixed states. Bipolar Disord 2009; 11:673-86.
6. McIntyre RS et al. Asenapine in the treatment of acute mania in bipolar I disorder: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Affect Disord 2010; 122:27-38.
7. McIntyre RS et al. Asenapine versus olanzapine in cute mania: a double-blind extension study. Bipolar Disord 2009; 11:815-26.
8. Szegedi A et al. for Apollo Study Group. Asenapine as adjunctive treatment for acute mania associated with bipolar disorder: results of a 12-week core study and 40-week extension. J Clin Psychopharmacol 2012; 32:46-55.
9. McIntyre RS et al. Asenapine for long-term treatment of bipolar disorder: a double-blind 40-week extension study. J Affect Disord 2010; 126:358-65.
10. FDA Drug Safety Communication: serious allergic reaction reported with use of Saphris (asenapine maleate). September 1, 2011. www.fda.gov.
11.Jafferany M, Silverman MA. Suicidal ideation associated with asenapine use: a report of 2 cases. J Clin Psychopharmacol 2011; 31:534-5.
12. Singh N and Wise NW. Neuroleptic Malignant Syndrome after exposure to asenapine: a case report. Prim Care Companion J Clin Psychiatry 2010; 12 : P CC. 10/00966.
13. Cipriani A et al. Comparative efficacy and acceptability of antimanic drugs in acute mania: a multiple-treatments meta-analysis. Lancet 2011; 378:1306-15.

Data di Redazione 04/2012