Proprietà farmacologiche

Cabazitaxel è un nuovo taxano registrato tramite procedura centralizzata europea nel trattamento dei pazienti con carcinoma metastatico già trattati con docetaxel ¹. Come tutti i taxani, cabazitaxel si lega alla tubulina e ne favorisce l'assemblaggio a formare microtubuli, determinando l'inibizione della mitosi e della replicazione cellulare ². Dopo somministrazione endovenosa, cabazitaxel viene metabolizzato per oltre il 95% nel fegato dall'isoenzima CYP3A4 ed eliminato principalmente nelle feci sotto forma di metaboliti (alcuni dei quali attivi). L'emivita terminale è di 95 ore ².

Efficacia clinica

Il carcinoma della prostata metastatico di solito è sensibile alla deprivazione androgenica. Il trattamento standard può essere chirurgico o farmacologico (analoghi dell'ormone di rilascio delle gonadotropine/antiandrogeni). La chemioterapia di prima linea è rappresentata dal docetaxel associato al prednisone che prolunga la sopravvivenza mediana di 2,5 mesi, ma a costo di molti effetti indesiderati potenzialmente gravi. Se il trattamento fallisce e la malattia progredisce, non vi è attualmente consenso sulla terapia di seconda linea. Talora viene impiegato il mitoxantrone (associato al prednisone) che non ha però un impatto favorevole dimostrato sulla sopravvivenza. L'agenzia europea, così come quella statunitense, ha approvato il cabazitaxel sulla base di un unico studio multicentrico comparativo ³. Nello studio, 755 pazienti con carcinoma prostatico metastatico ormono-refrattario, trattati in precedenza con docetaxel, sono stati randomizzati a ricevere in aperto cabazitaxel (25 mg/m2 per infusione endovenosa ogni 3 settimane) + prednisone orale (10 mg al giorno) oppure mitoxantrone (12 mg/m2 per infusione endovenosa ogni 3 settimane) + prednisone orale (10 mg al giorno), entrambi per un massimo di 10 cicli ³. Lo studio ha incluso pazienti (età media 68 anni) con carcinoma prostatico misurabile con i criteri RECIST o malattia non misurabile con livelli di PSA in aumento o comparsa di nuove lesioni e con Performance Status secondo l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) da 0 a 2. La mediana dei cicli di trattamento è stata 6 nel gruppo cabazitaxel e 4 nel gruppo mitoxantrone. La sopravvivenza globale (OS), che rappresentava il principale criterio di valutazione di efficacia, è risultata significativamente più lunga nel gruppo cabazitaxel (15,1 mesi) rispetto al gruppo mitoxantrone (12,7 mesi). Anche la sopravvivenza mediana libera da progressione (PFS) è risultata più lunga con cabazitaxel che con mitoxantrone (2,8 vs 1,4 mesi). Non sono emerse differenze tra i due bracci di trattamento nella progressione del dolore ^1,2.

Effetti indesiderati

Nello studio comparativo, cabazitaxel si è associato ad un più elevato tasso di mortalità farmaco-correlata entro 30 giorni dall'ultima somministrazione (4,9% vs 1,9% con mitoxantrone) ¹. Le cause del decesso dei 18 pazienti del gruppo cabazitaxel (n=371) sono state principalmente le complicazioni della neutropenia, gli eventi cardiaci e l'insufficienza renale ¹. L'incidenza delle reazioni avverse più gravi è stata superiore nei pazienti con più di 75 anni (18% della popolazione) ¹.

Tossicità ematologica. Nello studio, il più frequente effetto indesiderato è stata la neutropenia. L'incidenza di neutropenia clinica di grado ≥ 3 (grave o pericolosa per la vita) e di neutropenia febbrile è risultata più di 3 volte superiore nel gruppo cabazitaxel, rispettivamente 27,5% e 7,5% contro 8,4% e 1,3% nel gruppo mitoxantrone ¹. La neutropenia è stata anche la maggiore responsabile delle sospensioni del trattamento (18,3% vs 8,4%) e le sue complicanze (infezioni, sepsi, shock settico) hanno avuto esito fatale in 7 pazienti ¹. Una conta dei neutrofili inferiore a 1.500/mm3 rappresenta una controindicazione all'impiego del cabazitaxel ².

Disturbi cardiaci. Nel gruppo cabazitaxel, 6 pazienti (1,6%) hanno manifestato aritmie cardiache di grado ≥ 3 contro nessuno del gruppo mitoxantrone. I 5 decessi (per insufficienza cardiaca, fibrillazione ventricolare, arresto cardiaco) ³ si sono verificati in pazienti selezionati senza fattori di rischio cardiovascolare: dallo studio erano stati infatti esclusi i pazienti con pregresso scompenso cardiaco congestizio o infarto miocardico negli ultimi 6 mesi, con aritmie cardiache, angina pectoris e/o ipertensione ¹.

Disturbi gastrointestinali. Tutti gli eventi di grado ≥ 3 sono risultati significativamente più frequenti con cabazitaxel, dalla diarrea (6,2% vs 0,3%), alla nausea (1,9% vs 0,3%), al vomito (1,9% vs 0%), al dolore addominale (1,9% vs 0%) ¹.

Patologie renali. 15 pazienti (4,1%) trattati con cabazitaxel hanno sviluppato insufficienza renale che è risultata fatale in 3 casi ¹. Altri effetti indesiderati più frequentemente associati all'uso di cabazitaxel sono stati la neuropatia periferica, sensoriale e motoria (13,5% vs 3,2% con mitoxantrone), l'astenia e l'affaticamento di grado ≥ 3 (4,6% e 4,9% vs 2,4% e 3%), l'anemia grave (3,5% vs 1,3%) e le reazioni da ipersensibilità comprendenti rash/eritema, ipotensione e broncospasmo (4,3%) ¹.

Interazioni

Farmaci potenti induttori del CYP3A, come la claritromicina, gli antimicotici azolici e gli inibitori delle proteasi, possono aumentare le concentrazioni di cabazitaxel ². Al contrario, farmaci potenti inibitori dell'enzima come rifampicina, carbamazepina e fenitoina possono ridurle ².

Avvertenze

Per ridurre il rischio e la gravità delle reazioni da ipersensibilità, 30 minuti prima di ogni somministrazione di cabazitaxel va eseguito un regime di premedicazione composto da un antistaminico (desclorfeniramina 5 mg o difenidramina 25 mg o equivalente), un corticosteroide (desametasone 8 mg o equivalente) e un H2-antagonista (ranitidina o equivalente) ². La scheda tecnica (RCP) raccomanda inoltre una profilassi con antiemetici (somministrabili per via orale o endovenosa secondo necessità) e un'adeguata idratazione (per prevenire complicanze come l'insufficienza renale) ².

Dosaggio

La dose raccomandata è di 25 mg/m2 somministrata in forma di infusione endovenosa di 1 ora ogni 3 settimane in combinazione con prednisone o prednisolone 10 mg per via orale con somministrazione quotidiana durante il trattamento.

Costo

6 cicli di trattamento con cabazitaxel alla dose di 25 mg/m² hanno un costo di 23.826 euro.

Bibliografia

1. European Medicines Agency. CHMP Assessment Report for Jevtana (cabazitaxel). EMEA/H/C/2018 20 January 2011. www.ema.europa.eu
2. Jevtana. Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP). 
3. Sartor AO et al. Prednisone plus cabazitaxel or mitoxantrone for metastatic castration-resistant prostate cancer progressing after docetaxel treatment: a randomised open label. Lancet 2010; 376:1147-54. 
4. De Bono JS et al. Abiraterone and increased survival in metastatic prostate cancer. N Engl J Med 2011; 364:1995-2005.

Data di Redazione 04/2012