Proprietà farmacologiche

Pazopanib è un farmaco antiangiogenetico orale approvato con procedura centralizzata europea nel trattamento di prima linea del carcinoma renale in fase avanzata e nei pazienti pre-trattati con citochine ¹. Pazopanib inibisce in misura dose-dipendente molteplici tirosin-kinasi associate al recettore del Vascular Endothelial Growth Factor (VEGFR), del Platelet-Derived Growth Factor (PDGFR) e dello stem cell factor (c-KIT), tutte proteine-chiave coinvolte nei processi di angiogenesi, crescita tumorale e sopravvivenza cellulare ². Dopo somministrazione orale, pazopanib raggiunge le concentrazioni plasmatiche massime dopo una mediana di 3,5 ore ³. Metabolizzato a livello epatico principalmente dal CYP3A4 e in misura minore dal CYP1A2 e CYP2C8, viene eliminato quasi totalmente con le feci (95%). L'emivita è di 30,9 ore ³. Nei pazienti con insufficienza epatica moderata (definita come aumento della bilirubina da 1,5 a 3 volte sopra il limite normale) la scheda tecnica raccomanda una dose ridotta di pazopanib pari a 200 mg una volta al giorno ³.

Efficacia clinica

Il carcinoma renale rappresenta il 2-3% di tutte le neoplasie maligne e colpisce gli uomini in misura doppia rispetto alle donne. Al momento della diagnosi, il 30% circa dei pazienti presenta una malattia localmente avanzata o metastatica ⁴; questi pazienti hanno solo 10 probabilità su 100 di essere ancora vivi dopo 5 anni ⁵. Il trattamento elettivo del carcinoma renale localizzato è la resezione chirurgica (nefrectomia totale o parziale a seconda delle dimensioni del tumore) ⁴. Nei casi di malattia localmente avanzata o metastatica, l'interferone alfa utilizzato come prima scelta aumenta la sopravvivenza mediana di circa 4 mesi, ma la metà dei pazienti muore entro un anno e gli eventi avversi incidono negativamente sulla qualità di vita (sintomi simil-influenzali, astenia, anoressia, disfunzioni tiroidee, depressione) ⁶. Sunitinib e sorafenib sono i primi inibitori multikinasici orali. In seconda linea non mostrano grandi vantaggi rispetto all'interferone alfa: prolungano la progressione libera da recidiva di circa 6 mesi ⁷ e causano importanti effetti indesiderati cutanei (eritrodisestesia palmo-plantare) e cardiovascolari (ipertensione arteriosa, emorragie, eventi trombotici) ⁸. Pur in assenza di studi di confronto diretto, sunitinib è il farmaco raccomandato dalle linee-guida del NICE inglese ⁹ e attualmente più utilizzato in prima linea, ma non vi sono prove che sia più efficace o meglio tollerato rispetto agli altri (è in corso uno studio "testa a testa" di non inferiorità tra pazopanib e sunitinib) ¹⁰. Pazopanib rappresenta un'ulteriore alternativa sia nel trattamento di prima linea che nei pazienti refrattari alle citochine. L'efficacia di pazopanib è stata valutata in un solo studio clinico controllato, randomizzato, in doppio cieco, condotto su 435 pazienti con carcinoma renale localmente avanzato o metastatico, l'89% dei quali nefrectomizzato, il 54% naive al trattamento, il 47% pre-trattato con interferone alfa o interleukina-2 ¹¹. Tutti i pazienti presentavano una istologia a cellule chiare o prevalentemente a cellule chiare; la metà aveva 3 o più organi coinvolti dalla malattia: polmone (74%) e/o linfonodi (54%) erano le principali localizzazioni metastatiche. I pazienti, con performance status (PS) da 0 a 1, sono stati trattati in rapporto 2:1 con pazopanib 800 mg una volta al giorno o con placebo sino a progressione della malattia, morte o tossicità inaccettabile. La misura di esito primaria, la sopravvivenza mediana libera da progressione (progression free survival, PFS), valutata con un esame radiologico sull'intera popolazione in studio, è risultata significativamente più lunga nel gruppo pazopanib rispetto al gruppo placebo (9,2 vs 4,2 mesi). Ad una analisi pianificata per sottogruppi, la PFS è stata 11,1 vs 2,8 mesi nei pazienti naive e 7,4 vs 4,2 mesi nei pazienti trattati in precedenza con citochine ¹¹. Nell'intera popolazione, il tasso di risposta è stato del 30% (vs 3% con placebo) e la durata mediana di 58,7 mesi; nei pazienti naive la percentuale di risposta è stata del 32%, in quelli pre-trattati del 29%. Una analisi ad interim predefinita, realizzata dopo 176 casi di morte, non ha dimostrato differenze nella sopravvivenza totale (overall survival, OS) tra i due gruppi (circa 20 mesi), ma è necessario attendere l'analisi finale prevista su 287 decessi prima di poter trarre conclusioni su questo end point. Non si sono osservate differenze statisticamente significative tra i gruppi nella qualità di vita sulla base di questionari validati come EORTC QLQ-C30 (European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire) e EuroQoL EQ-5D.

Effetti indesiderati

Pazopanib presenta un profilo di effetti indesiderati simile a quello degli altri farmaci anti-angiogenetici inibitori multikinasici, in particolare ipertensione, trombosi arteriosa, cardiomiopatia, ritardata guarigione delle ferite, perforazioni intestinali e proteinuria ¹². Negli studi pubblicati, il tasso di sospensioni del trattamento per tossicità intollerabile è stato del 19% con sunitinib in prima linea (vs 23% con interferone alfa) ¹³; del 4% con sorafenib in seconda linea (vs 4% con placebo) ⁸ e del 14% con pazopanib (vs 3% con placebo) ¹¹. Nello studio registrativo, pazopanib ha causato eventi avversi cardiovascolari attesi in base al suo meccanismo d'azione, comprendenti ipertensione arteriosa (40% vs 10% con placebo), emorragie (11% vs 6%), infarto miocardico o cardiopatia ischemica (3% vs 0%), ictus (2% vs 0%) ¹. Un prolungamento del QT di almeno 500 ms si è verificato nell'1% dei pazienti (con 2 casi di torsione di punta) trattati con pazopanib contro nessuno di quelli trattati con placebo ³. L'astenia ha avuto una incidenza del 19% contro l'8% osservato con placebo. Gli effetti indesiderati gastrointestinali sono consistiti in diarrea (52% vs 9% con placebo), nausea (26% vs 9%), vomito (21% vs 8%), anoressia (22% vs 10%); nel gruppo pazopanib si sono registrati 3 casi di perforazione intestinale o fistola gastrointestinale (1%) contro nessuno nel gruppo placebo ¹. L'incidenza di eritrodisestesia palmo-plantare è stata del 6% (vs 1% con placebo); un cambiamento del colore dei capelli si è verificato nel 38% dei pazienti trattati con pazopanib (vs 3% di quelli trattati con placebo). Aumenti dell'alanina aminotransferasi, ALT (53% vs 22%), dell'aspartato amino transaminasi, AST (53% vs 19%) e iperbilirubinemia (3% vs <1%) sono state le alterazioni più comuni degli esami di laboratorio. Un incremento del'ALT 3 volte superiore il limite massimo di normalità si è verificato in 52 pazienti (18%) e in 45 si è normalizzato alla riduzione della dose o alla sospensione del trattamento. Le anormalità ematologiche sono consistite principalmente in leucopenia (2%), neutropenia (3%) e trombocitopenia (4%) ³. Altri eventi avversi comuni agli inibitori della tirosin-kinasi sono stati proteinuria (7%) e ipotiroidismo (4%) ³. Nel gruppo pazopanib ci sono stati 4 decessi considerati attribuibili al farmaco: un ictus ischemico, una emorragia gastrointestinale, una perforazione intestinale, una insufficienza epatica ¹.

Controindicazioni

Pazopanib è controindicato nei pazienti con insufficienza epatica grave ³.

Dosaggio

La dose raccomandata è di 800 mg una volta al giorno.

Costo

Bibliografia

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Data di Redazione 04/2012