Proprietà farmacologiche

I recettori dei cannabinoidi e i recettori CB1 e CB2 fanno parte del sistema endocannabinoide umano (ECS). Questi recettori sono localizzati principalmente nei terminali nervosi dove svolgono un ruolo nella regolazione retrogada della funzione sinaptica. I cannabinoidi agiscono quali agonisti parziali dei recettori CB1 e CB2 imitando gli effetti degli endocannabinoidi che possono eventualmente modulare gli effetti dei neurotrasmettitori (ad es. ridurre gli effetti di neurotrasmettitori eccitatori quale è il glutammato). Il dolore e la frequenza degli spasmi associati alla spasticità migliorano, insieme ad altri sintomi correlati come disturbi del sonno e problemi alla vescica. Nei modelli animali di SM con spasticità, gli agonisti dei recettori CB hanno dimostrato di ridurre la rigidità degli arti e migliorare la funzione motoria. Questi effetti vengono inibiti dagli antagonisti dei recettori CB e il topo knockout per il recettore CB1 presenta una spasticità più grave. Nel modello del topo CREAE (encefalite autoimmune sperimentale cronica recidivante), Sativex ha portato ad una riduzione dose-correlata della rigidità degli arti posteriori¹.

Efficacia clinica

L’efficacia del Sativex sulla spasticità da SM è stata valutata da studi clinici controllati con placebo, condotti per un periodo fino a 19 settimane su più di 1.500 pazienti affetti da SM. Negli studi pivotal^2-4, effettuati per valutare l’efficacia e sicurezza di Sativex nell’alleviare i sintomi nei pazienti affetti da spasticità da moderata a grave dovuta alla SM, la misura di efficacia primaria è stata la scala di valutazione numerica (NRS). Questa scala può avere un punteggio da 0 a 10, con il quale i pazienti indicano il livello medio dei propri sintomi associati alla spasticità nel corso delle ultime 24 ore. In tale scala, 0 corrisponde ad assenza di spasticità e 10 al grado di spasticità più elevato. Nel primo studio placebo-controllato di fase III con un periodo di trattamento di 6 settimane, la differenza rispetto al placebo è risultata statisticamente significativa mentre quella tra trattamenti (altri miorilassanti) no². L’analisi dei soli pazienti rispondenti, ha evidenziato che il 40% dei soggetti che assumeva Sativex e il 22% dei pazienti a cui era stato somministrato il placebo hanno risposto al trattamento con una riduzione del punteggio NRS superiore al 30%. Un secondo studio di fase III di 14 settimane non ha evidenziato un effetto terapeutico significativo³. La differenza rispetto al placebo sulla scala NRS è risultata di 0,2 punti. Pertanto, si è concluso che un effetto terapeutico clinicamente utile in alcuni pazienti possa essere in parte nascosto da dati relativi a pazienti non rispondenti nelle analisi delle variazioni medie. Nelle analisi in cui venivano messi a confronto i punteggi NRS con l’impressione globale del paziente sul proprio stato di benessere (Patient Global Impression of Change (PGI), le risposte NRS pari al 19% e al 28% venivano rispettivamente interpretate come un miglioramento clinicamente rilevante e come un “grande miglioramento” rispetto al PGI. Nelle analisi post-hoc dei due studi precedentemente descritti, si è rilevato che un periodo di studio di 4 settimane condotto utilizzando un limite di risposta NRS del 20% è predittivo di una risposta conclusiva definita come riduzione del 30%. Pertanto, un terzo studio clinico di fase III ha incluso un periodo terapeutico sperimentale di 4 settimane prima di procedere alla randomizzazione⁴. Lo studio clinico si proponeva di valutare i vantaggi offerti dal trattamento continuo nei pazienti che avevano ottenuto una risposta iniziale al trattamento. A 572 pazienti affetti da SM e spasticità refrattaria ai comuni trattamenti è stato somministrato Sativex in singolo cieco per quattro settimane. Dopo quattro settimane di trattamento attivo, 273 pazienti ottenevano una riduzione dei sintomi spastici di almeno il 20% sulla scala NRS, di questi 241 pazienti soddisfacevano il criterio di ammissione alla randomizzazione, con una variazione media di -3,0 punti su 10 dall’inizio del trattamento. Questi pazienti sono stati randomizzati a proseguire il trattamento attivo oppure a passare al placebo per la fase in doppio cieco di 12 settimane, per un periodo di trattamento complessivo di 16 settimane. Durante la fase in doppio cieco, i punteggi NRS medi nei pazienti che assumevano Sativex sono rimasti stabili, mentre i punteggi NRS medi nei pazienti che dal trattamento attivo erano passati ad assumere il placebo sono aumentati. L’analisi combinata dei tre studi clinici ha confermato l’efficacia del Sativex⁵.

Effetti indesiderati

Le reazioni avverse più comunemente riscontrate nelle prime quattro settimane di esposizione sono risultate essere i capogiri, la sensazione di sonnolenza e l’affaticamento. Questi si manifestano soprattutto durante il periodo iniziale di titolazione, ed hanno una intensità da lieve a moderata e scompaiono entro alcuni giorni anche se si continua il trattamento^1-5. Gli effetti psichici (sonnolenza, vertigini ecc,), a volta gravi, sono reversibili alla sospensione del trattamento.

Gravidanza e fertilità

Non sono disponibili al momento dati riguardanti la sicurezza di Sativex durante la gravidanza, l’allattamento e sugli effetti sulla fertilità in donne e uomini. Non c’è sufficiente esperienza circa gli effetti di Sativex sulla riproduzione umana. Uomini e donne in età fertile devono pertanto adottare precauzioni contraccettive sicure per tutta la durata del trattamento e nei tre mesi successivi alla sua sospensione.

Avvertenze speciali

I pazienti con storia personale o familiare di schizofrenia, psicosi o altri disturbi psichiatrici significativi non possono assumere il Sativex. La spasticità è un sintomo estremamente comune della SM. La prevalenza della spasticità nei pazienti con SM è stimata intorno all’85%. La gravità della spasticità è correlata alla disabilità misurata con la scala EDSS, al sesso maschile, all’età avanzata e a una maggior durata della malattia. La spasticità influisce negativamente sulla partecipazione alla vita familiare, lavorativa, sociale e nei rapporti intimi. Alcuni pazienti, tuttavia, tollerano un certo grado di spasticità a carico degli arti inferiori, in quanto questo rappresenta un vantaggio rispetto alla debolezza muscolare per mantenere una parziale autonomia nella deambulazione. I farmaci più utilizzati per la gestione della spasticità sono: baclofene, gabapentin, benzodiazepine e trattamento focale della spasticità con inoculazione muscolare di tossina botulinica. Questi trattamenti hanno una efficacia modesta. Per i pazienti non adeguatamente rispondenti a questi trattamenti, o che hanno manifestato eccessivi effetti indesiderati, una ulteriore possibilità è rappresentata dalla recente commercializzazione di Sativex, uno spray oromucosale a base di cannabinoidi.

Bibliografia

1. SATIVEX. Riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP).

2. Collin C et al. Randomized controlled trial of cannabis-based medicine in spasticity caused by multiple sclerosis. Eur J Neurol 2007; 14:290-6.

3. Collin C et al. A double-blind, randomized, placebo-controlled, parallel-group study of Sativex, in subjects with symptoms of spasticity due to multiple sclerosis. Neurol Res 2010; 32:451-9.

4. Novotna A et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group, enriched-design study of nabiximols* (Sativex(®) ), as add-on therapy, in subjects with refractory spasticity caused by multiple sclerosis. Eur J Neurol 2011; 18:1122-31.

5. Wade DT et al. Meta-analysis of the efficacy and safety of Sativex (nabiximols), on spasticity in people with multiple sclerosis. Mult Scler 2010; 16:707-714.