Proprietà farmacologiche

Alemtuzumab è un anticorpo monoclonale umanizzato prodotto mediante DNA ricombinante che ha come bersaglio la glicoproteina CD52 di superficie da 21-28 kD. È classificato come farmaco immunosoppressivo ad azione selettiva. Alemtuzumab è un anticorpo della classe IgG1 kappa con una struttura umana variabile, regioni costanti e regioni che determinano la complementarietà ottenute da un anticorpo monoclonale di origine murina (ratto). Il target del farmaco è l’antigene superficiale CD52, espresso in alte concentrazioni sui linfociti T (CD3+) e B (CD19+) e in concentrazioni più basse sulle cellule natural killer (NK), monociti e macrofagi. CD52 è rilevabile in basse concentrazioni (o non è rilevabile) su neutrofili, cellule del plasma o cellule del midollo osseo. Il legame di Alemtuzumab al suo target determina l’innesco di un meccanismo di citolisi delle cellule anticorpo-dipendente e di lisi mediata da complemento. Pur non essendo ancora completamente chiaro il meccanismo mediante il quale Alemtuzumab esercita il suo effetto terapeutico nella SM, è plausibile ritenere che la deplezione e il ripopolamento dei linfociti determinino effetti immunomodulatori, che in ultima analisi possono diminuire il potenziale di recidive, senza ritardare sostanzialmente la progressione della malattia. La deplezione linfocitaria si realizza in circa un mese dopo un ciclo di trattamento. I linfociti si ripopolano nel tempo con un recupero delle cellule B che di solito si completa entro 6 mesi, mentre i linfociti T CD3+ e CD4+ raggiungono più lentamente i valori normali, ma generalmente non ritornano al basale entro 12 mesi dopo il trattamento. Le conte cellulari di neutrofili, monociti, eosinofili, basofili e cellule natural killer sono influenzate solo transitoriamente.

Efficacia clinica

Un dato di assoluta novità riguardante l’alemtuzumab è rappresentato dal disegno degli studi clinici effettuati per dimostrarne l’efficacia. Infatti per la prima volta sono stati condotti studi clinici randomizzati, in cieco, con comparatore attivo nei pazienti con SMRR. Due studi, CARE-MS I e II, hanno previsto un follow-up di 2 anni, un terzo studio, CAMMS223, ha seguito i pazienti fino a 5 anni. In tutti gli studi il comparatore attivo era rappresentato dall’interferone beta alla dose di 44 μg 3 volte alla settimana per via sottocutanea. Tutti i pazienti presentavano una diagnosi confermata di SMRR, con discreta attività di malattia (almeno 2 ricadute cliniche nei 2 anni precedenti). Nel primo studio i pazienti erano naive al trattamento, negli altri due sono stati arruolati pazienti non rispondenti alle terapie di prima linea. Rispetto ai classici outcome di efficacia, l’alemtuzumab ha dimostrato di ridurre del 50% rispetto al comparatore attivo il tasso annualizzato di ricadute (Annualized Relapse Rate - ARR) a due anni (p<0.0001), e del 66% a 5 anni (p<0.0001). Inoltre, questi studi hanno mostrato come alemtuzumab rispetto all’interferone beta, sia efficace nel ridurre la disabilità neurologica (valutata con la scala EDSS) a 2 anni (29% vs. 13%). Rispetto agli outcome di RMN, questi studi hanno dimostrato una impressionante efficacia del farmaco, tenendo sempre in considerazione il confronto con un farmaco attivo. Infatti, nei pazienti trattati con alemtuzumab, erano significativamente inferiori: le nuove lesioni T2 o le lesioni T2 aumentate di volume, i pazienti con lesioni captanti gadolinio, i pazienti con nuove lesioni ipointense in T1. Da segnalare infine, la capacità del farmaco di ridurre la velocità di progressione dell’atrofia cerebrale rispetto all’interferone beta.

Effetti indesiderati

Durante gli studi clinici è stato dimostrato che alemtuzumab può determinare la formazione di autoanticorpi e un aumento del rischio di malattie autoimmunitarie quali: disturbi della tiroide, la porpora trombocitopenica idiopatica (ITP), o, più raramente, nefropatie (ad es. la malattia anti membrana basale glomerulare). Patologie autoimmuni della tiroide sono state osservate circa nel 36% dei pazienti trattati negli studi clinici sulla SM nei 48 mesi successivi la prima esposizione ad alemtuzumab. L’anamnesi positiva per patologie della tiroide è risultato il più importante fattore di rischio. Le patologie autoimmuni della tiroide osservate includevano ipertiroidismo o ipotiroidismo. La maggior parte degli eventi è stata classificata di grado lieve-moderato; eventi gravi si sono verificati in meno dell'1% dei pazienti. La maggior parte degli eventi legati alla tiroide sono stati trattati con terapia convenzionale, anche se in alcuni pazienti si è reso necessario un intervento chirurgico. L’1% dei pazienti trattati negli studi clinici ha presentato eventi gravi di ITP, con insorgenza tra i 14 e i 36 mesi dopo la prima esposizione. Lo 0,3% dei pazienti ha presentato segni di nefropatia, compresa la malattia anti membrana basale glomerulare (anti-GBM), entro 39 mesi dopo l’ultima infusione. Il monitoraggio degli esami ematochimici (emocromo completo, cretininemia, test di funzionalità tiroidea) deve essere effettuato prima di iniziare il trattamento e poi periodicamente (mensilmente/trimestralmente) nei 48 mesi dall’ultima infusione.

Immunogenicità

Circa l’85% dei pazienti che ha ricevuto alemtuzumab è risultato positivo agli anticorpi anti-alemtuzumab durante lo studio. Non è stata evidenziata alcuna associazione tra la presenza di anticorpi anti-alemtuzumab e una diminuzione dell’efficacia, un cambiamento della farmacodinamica oppure la comparsa di reazioni avverse, incluse le reazioni associate all’infusione.

Gravidanza

I dati relativi all’uso di alemtuzumab in donne in gravidanza sono limitati. Le IgG attraversano la barriera placentare, e quindi anche alemtuzumab può attraversare la barriera placentare e pertanto rappresenta un potenziale rischio per il feto. Alemtuzumab ha mostrato di possedere tossicità riproduttiva negli studi sugli animali. Le patologie della tiroide che il farmaco può determinare possono avere conseguenze negative su una eventuale gravidanza.

Vaccinazioni

La somministrazione di alemtuzumab può avvenire solo almeno 6 settimane dopo qualsiasi vaccinazione. Non è stata studiata la capacità di generare una risposta immunitaria ai vaccini dopo il trattamento con alemtuzumab.

Modalità d'uso

La soluzione ricostituita (utilizzando esclusivamente soluzione per infusione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) o di soluzione per infusione di glucosio (5%) deve essere subito utilizzata, altrimenti, la stabilità chimica e fisica è stata dimostrata per 8 ore a 2°C - 8°C. l’infusione deve durare all’incirca 4 ore.

Bibliografia
1. LEMTRADA. Riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP).
2. Havrdova E, Horakova D, Kovarova I. Alemtuzumab in the treatment of multiple sclerosis: key clinical trial results and considerations for use. Ther Adv Neurol Disord 2015 Jan; 8(1):31-45.

Data di Redazione 03/2015