Proprietà farmacologiche

La bedaquilina è un antimicobatterico della classe delle diarilchinoline che ha ricevuto l’autorizzazione all’immissione in commercio (AIC) con procedura centralizzata condizionata, per l’impiego in aggiunta ad altri farmaci per il trattamento di pazienti adulti con tubercolosi polmonare multifarmaco-resistente (MDR-TB, multidrug-resistant pulmonary tubercolosis). L’Agenzia Europea per i Medicinali (EMA) ha classificato la bedaquilina, come farmaco orfano*.

La bedaquilina inibisce la pompa della ATP sintetasi, enzima essenziale per la produzione di energia del Mycobacterium tubercolisis. In vitro il farmaco è altamente efficace contro ceppi di M. tubercolisis farmaco-resistenti o farmaco-sensibili. In pazienti affetti da tubercolosi farmaco-sensibile mai trattati in precedenza, l’attività battericida della bedaquilina, somministrata in monoterapia per 7 giorni, è stata simile a quella dell’isoniazide o della rifampicina, ma con un inizio di azione ritardato¹. Non è stata rilevata una resistenza crociata con altri farmaci impegnati per il trattamento della TB.

Le concentrazioni plasmatiche massime di bedaquilina vengono raggiunte circa 5 ore dopo la somministrazione orale. Il cibo ne aumenta la biodisponibilità di circa due volte, per cui si raccomanda l’assunzione con il cibo. Il legame alle proteine plasmatiche è maggiore del 99%.

È metabolizzata principalmente a livello epatico (CYP3A4), prima di essere eliminata con le feci (escrezione renale <0,001%). L’emivita di eliminazione terminale media della bedaquilina e del suo metabolita attivo è di circa 5 mesi (2-8 mesi)², e questo probabilmente riflette il loro lento rilascio dai tessuti periferici, ma spiega anche l’eventuale insorgenza di reazioni avverse e di interazioni a distanza di tempo dall’assunzione dell’ultima dose di farmaco.

* L’EMA ha classificato la bedaquilina come farmaco orfano poiché in Unione Europea (UE) il numero di pazienti affetti da tubercolosi è basso e la malattia è considerata rara.

La tubercolosi multifarmaco-resistente (MDR-TB)

La tubercolosi attiva è una grave, a volte fatale, infezione batterica, il cui trattamento farmacologico standard della durata di sei mesi prevede l’assunzione di 4 farmaci (definiti farmaci di prima linea): isoniazide e rifampicina per tutti i sei mesi, pirazinamide e etambutolo per i primi due mesi³. Purtroppo, però, l’impiego di trattamenti incompleti o non correttamente somministrati ha portato all’insorgenza di ceppi resistenti agli antibiotici. La MDR-TB, dovuta alla presenza di ceppi resistenti a isoniazide e rifampicina, rappresenta una malattia particolarmente pericolosa con un rischio di mortalità molto più alto rispetto alla TB farmaco-sensibile. Secondo l’OMS, la MDR-TB è ormai presente praticamente in ogni area del mondo e costituisce uno dei problemi più importanti nel controllo e nel trattamento della TB. In Italia nel 2013 la percentuale di casi di MDR-TB è stata pari al 3,3% (78/2350 casi per cui sono disponibili i risultati dei test di suscettibilità); dei 78 casi MDR-TB, 55 sono stati testati per la suscettibilità ai farmaci di seconda linea, e 7 di questi (12,7%) sono risultati estremamente resistenti (XDR-TB, extensively drug-resistant TB)⁴.

Le raccomandazioni per il trattamento della MDR-TB si basano su dati limitati: i criteri di scelta sono rappresentati dai dati batteriologici e dalla tollerabilità/reazioni avverse dei farmaci già utilizzati^3,5. La MDR-TB dovrebbe essere trattata con una terapia giornaliera (non intermittente) sotto diretta osservazione (DOT, directly observed therapy).

La terapia dovrebbe comprendere almeno 5 farmaci: etambutolo (disponibile anche come medicinale equivalente), pirazinamide, un farmaco iniettabile [es. kanamicina (non disponibile in Italia), amikacina o capreomicina], un fluorochinolone, etionamide (non disponibile in Italia) e cicloserina (non disponibile in Italia) o l’acido p-aminosalicilico (non disponibile in Italia). Il trattamento prevede una durata totale di 20 mesi con una fase iniziale più intensa di 8 mesi. Tuttavia si tratta di un regime terapeutico problematico sia per la lunga durata che per la somministrazione quotidiana dei farmaci, che risultano essere più tossici e meno efficaci rispetto a quelli di prima linea³.

Efficacia clinica

In alcune circostanze, come per i farmaci orfani, l’EMA può concedere l’AIC sulla base di dati meno completi rispetto a quelli normalmente richiesti, a patto che dalla documentazione presentata risulti un rapporto beneficio/rischio positivo e a condizione che il richiedente (l’azienda farmaceutica) ottemperi a determinati obblighi specifici. Nel caso della bedaquilina l’EMA ha richiesto che vengano condotti studi aggiuntivi di follow-up sull’efficienza a lungo termine: le nuove informazioni verranno esaminate almeno annualmente, aggiornando, se necessario, il riassunto delle caratteristiche del prodotto^2,3. I dati attualmente disponibili per la valutazione clinica della bedaquilina in pazienti con MDR-TB si riferiscono a due studi clinici di fase IIb: C208 e C209². Uno studio confermativo di fase III è attualmente in corso³. Lo studio principale, C208, è uno studio clinico randomizzato controllato con placebo in doppio cieco, costituito da due fasi completamente separate, ma consecutive.

La prima fase, esplorativa, condotta in Sud Africa su 47 pazienti ospedalizzati con nuova diagnosi di MDR-TB, ha confrontato la bedaquilina (400 mg una volta/die per due settimane seguiti da 200 mg tre volte/settimana dalla terza all’ottava settimana) rispetto al placebo, somministrata in aggiunta ad altri cinque farmaci antimicobatterici. Una negativizzazione dell’espettorato all’ottava settimana si è verificata nel 48% dei pazienti trattati con bedaquilina e nel 9% di quelli del gruppo placebo⁶. Nell’arco di un follow-up di due anni, i pazienti trattati con bedaquilina avevano una minore probabilità di sviluppare una resistenza ad altri antimicobatterici⁷. Nella seconda fase dello studio C208⁸, 160 pazienti adulti (età mediana 34 anni) con nuova diagnosi di MDR-TB sono stati randomizzati a ricevere bedaquilina o placebo in aggiunta ad uno schema di cinque farmaci per 24 settimane. Tuttavia l’end-point primario non era un outcome clinico (es. sopravvivenza o miglioramento clinico), ma un outcome surrogato: l’intervallo di tempo tra l’inizio del trattamento e la data di acquisizione della prima di almeno due negativizzazioni consecutive settimanali dell’espettorato. L’analisi di tale end-point, condotta su 132 pazienti (escludendo i pazienti con XDR-TB), ha mostrato che la bedaquilina, rispetto al gruppo placebo, ha ridotto il tempo mediano di negativizzazione dell’espettorato da 125 a 83 giorni (HR 2,44; IC 95% 1,57-3,80; p<0,001). Inoltre, sempre rispetto al placebo, ha mostrato un aumento della percentuale di negativizzazione dell’espettorato (end-point secondario) sia a 24 settimane (79% vs. 58%; p=0,008) sia a 120 settimane (62% vs. 44%; p=0,04). Nel secondo studio (C209), in aperto, a braccio singolo, non ancora pubblicato, condotto su 233 pazienti con MDR-TB trattati con bedaquilina per 24 settimane in aggiunta ad un regime di base ottimizzato, la percentuale di negativizzazione dell’espettorato è stata dell’80% dopo 24 settimane; il tempo mediano per ottenere la negativizzazione è stato di 57 giorni².

Effetti indesiderati²

La maggior parte delle informazioni sugli effetti indesiderati sono state ottenute nel corso degli studi che hanno portato allo sviluppo del farmaco. Gli effetti indesiderati che si sono verificati più frequentemente (>1/10 pazienti) con il farmaco attivo rispetto al placebo hanno compreso: nausea (35,3% vs. 25,7%), artralgia (29,4% vs. 20,0%), cefalea (23,5% vs. 11,4%), vomito (20,6% vs. 22,9%) e capogiri (12,7% vs. 11,4%). Con una frequenza comune (da 1/100 a 1/10) si sono verificati: prolungamento dell’intervallo QT dell’ECG, diarrea, aumento delle transaminasi, mialgia. Alla luce di queste informazioni il produttore raccomanda il monitoraggio dell’ECG e dei test di funzionalità epatica. Inoltre nella seconda fase dello studio C208, dopo 120 settimane, la percentuale di decesso è risultata più alta nel gruppo trattato con bedaquilina (12,6%, 10/79, di cui 5 per progressione della malattia) rispetto al gruppo placebo (2,5%, 2/81, entrambi per progressione della malattia). In base ai dati oggi disponibili, tale squilibrio non ha una spiegazione e non sono state trovate prove di una relazione causale con il trattamento.

Avvertenze²

La bedaquilina è classificata nella categoria B per l’impiego in gravidanza (non evidenza di rischio negli animali, ma non sono disponibili studi adeguati nelle donne gravide). Non sono disponibili dati nella popolazione pediatrica e sono molto limitati quelli negli anziani (≥65anni). In caso di compromissione renale lieve o moderata non è necessario alcun aggiustamento della dose; se grave (clearance della creatinina <30 ml/min) o malattia renale allo stadio terminale con necessità di emodialisi o dialisi peritoneale, il farmaco deve essere usato con cautela. In caso di compromissione epatica lieve o moderata non è richiesto alcun aggiustamento della dose; se grave, non ci sono evidenze disponibili, pertanto il farmaco non è raccomandato.

Interazioni²

La bedaquilina non dovrebbe essere impiegata in concomitanza con forti induttori del CYP3A (es. rifampicina), perché possono diminuirne le concentrazioni plasmatiche e ridurne l’effetto terapeutico. I farmaci forti inibitori del CYP3A4 (es. ketoconazolo) non dovrebbero essere somministrati insieme a bedaquilina per più di 14 giorni consecutivi perché possono aumentarne le concentrazioni sieriche e di conseguenza il rischio di reazioni avverse. L’impiego di bedaquilina con altri farmaci che prolungano l’intervallo QT può avere un effetto additivo o sinergico sul prolungamento del QT.

Modalità di somministrazione²

La bedaquilina dovrebbe essere somministrata per 24 settimane in associazione con almeno 3 medicinali ai quali l’isolato del paziente si sia dimostrato sensibile in vitro. Se non sono disponibili risultati di test in vitro, il trattamento con bedaquilina può essere iniziato in associazione con almeno 4 medicinali ai quali l’isolato del paziente è probabilmente sensibile. Le compresse devono essere assunte a stomaco pieno, in quanto il cibo ne aumenta la biodisponibilità orale di circa due volte, e deglutite intere con acqua. Dopo il completamento del trattamento con bedaquilina, il trattamento con gli altri medicinali del regime di associazione deve essere continuato.

Costi

In Italia il costo di una terapia per 24 settimane con bedaquilina è di circa € 44.457,62. La bedaquilina, classificata dalla Commissione Tecnico Scientifica dell’AIFA come farmaco potenzialmente innovativo*, è stata inserita nell’elenco dei farmaci sotto monitoraggio AIFA ed è prevista la compilazione della relativa scheda di monitoraggio online. AIFA ha stipulato con l’industria farmaceutica accordi di condivisione del rischio in caso di fallimento di un trattamento: il cost-sharing, prevede il rimborso parziale dei primi cicli di terapia per i pazienti risultati eleggibili⁹.

* Farmaci innovativi ad alto costo, per i quali AIFA intende raccogliere dati post-marketing per definirne l’efficacia nella reale pratica clinica e governare i meccanismi di rimborso da parte del Servizio Sanitario Nazionale.

Bibliografia
1. Sirturo. CHMP assessment report. Procedure No. EMEA/H/C/002614/0000.19 December 2013 EMA/CHMP/329898/2013. Disponibile sul sito http://www.ema.europa.eu (ultimo accesso 05/05/2015).
2. Bedaquiline for multidrug-resistant tuberculosis. Drug Ther Bull 2014; 52(11):129-32.
3. Rustomjee R.et al. Early bactericidal activity and pharmacokinetics of the diarylquinoline TMC207 in treatment of pulmonary tuberculosis. Antimicrob Agents Chemother 2008; 52(8):2831-5.
4. European Centre for Disease Prevention and Control (ECDC) and World Health Organization (WHO). Tuberculosis surveillance and monitoring in Europe 2015. Disponibile sul sito: http://ecdc.europa.eu/en/publications/Publications/tuberculosis-surveillance-monitoring-Europe-2015.pdf (ultimo accesso 31/05/2015).
5. Bedaquiline. More data needed on this dangerous antitubercular drug. Prescrire Int 2014; 23(153):232-4.
6. Diacon AH et al. The diarylquinoline TMC207 for multidrug-resistant tuberculosis. N Engl J Med 2009; 360(23):2397-405.
7. Diacon AH. et al. Randomized pilot trial of eight weeks of bedaquiline (TMC207) treatment for multidrug-resistant tuberculosis: long-term outcome, tolerability, and effect on emergence of drug resistance. Antimicrob Agents Chemother 2012; 56(6):3271-6.
8. Diacon AH. et al. Multidrug-resistant tubercolosis and culture conversion with bedaquiline. N Engl J Med 2014: 371(8):723-32.
9. AIFA. Determina 4 settembre 2014. Riclassificazione del medicinale per uso umano «Sirturo» (bedaquilina), ai sensi dell’articolo 8, comma 10, della legge 24 dicembre 1993, n. 537. (Determina n. 928/2014) (14A07112). GU n.215 del 16/09/2014.

Data di Redazione 03/2015