Proprietà farmacologiche

Teriflunomide è un farmaco immunosoppressivo ad azione selettiva, autorizzato con procedura centralizzata europea per il trattamento di pazienti adulti (≥ 18 anni) affetti dal sclerosi multipla (SM) a decorso recidivante-remittente. La teriflunomide è il metabolita principale della leflunomide, un farmaco approvato per il trattamento dell’artrite reumatoide e dell’artrite psoriasica. Si tratta del secondo trattamento a somministrazione orale introdotto nella terapia di questa malattia. È un farmaco immunomodulatore, caratterizzato da proprietà antinfiammatorie, che inibisce in modo selettivo e reversibile l’enzima mitocondriale diidroorotato deidrogenasi (DHO-DH), necessario per la sintesi de novo della pirimidina. Di conseguenza, la teriflunomide riduce la proliferazione delle cellule in divisione che necessitano della sintesi de novo della pirimidina per espandersi. Tuttavia, l’esatto meccanismo con il quale il farmaco esercita il proprio effetto terapeutico nella SM non è completamente chiaro, ma si ritiene sia mediato dalla riduzione del numero di linfociti.

Efficacia clinica

L’efficacia della teriflunomide è stata dimostrata in due studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, TEMSO e TOWER, nel corso dei quali sono state valutate due dosi di teriflunomide (7 e 14 mg) una volta al giorno in 2.257 pazienti affetti da SM recidivante-remittente. La durata dello studio è stata di 108 settimane nello studio TEMSO, variabile nel TOWER, con una esposizione minima di 48 settimane dopo la randomizzazione dell’ultimo paziente. Tutti i pazienti presentavano una diagnosi confermata di SM (definita in base ai criteri di McDonald 2001 nello studio TEMSO, in base ai criteri del 2005 per lo studio TOWER), mostravano un andamento clinico recidivante, con o senza progressione. Il livello di attività di malattia minimo richiesto era di almeno 1 recidiva nell’anno precedente allo studio o in almeno 2 recidive nei 2 anni precedenti allo studio. Inoltre, la disabilità neurologica, valutata alla scala Expanded Disability Status Scale (EDSS) doveva essere non superiore a 5.5. La maggior parte dei pazienti (73% e 67.2%, rispettivamente) non aveva ricevuto una terapia specifica per la SM nel corso dei due anni precedenti l’ingresso negli studi. L’unico dosaggio approvato è stato 14 mg. Per questo dosaggio in entrambi gli studi è stato raggiunto l’end-point primario, rappresentato dalla riduzione significativa rispetto al placebo, del tasso annualizzato di ricadute (Annualized Relapse Rate - ARR) (0.37 vs. 0.54 nello studio TEMSO; 0.32 vs. 0.50 nello studio TOWER). Solo lo studio TEMSO prevedeva anche la valutazione di outcome di RMN. In questo studio i pazienti randomizzati a teriflunomide 14 mg hanno presentato un numero significativamente inferiore di lesioni captanti il gadolinio (lesioni attive) rispetto ai pazienti che avevano assunto il placebo (0.38 vs. 1.18; confronto tra l’ultima RMN cerebrale e quella effettuata al baseline). L’analisi post-hoc per sottogruppi, del solo studio TEMSO, ha dimostrato nei pazienti con elevati livelli di attività di malattia (definita come 2 o più recidive in un anno, con una o più lesioni captanti gadolinio alla RMN cerebrale) un consistente effetto del trattamento sulle recidive e sulla progressione della disabilità sostenuta per 3 mesi. Questi due studi non hanno fornito dati riguardanti i pazienti che hanno fallito il trattamento con un ciclo completo ed adeguato (in genere, almeno un anno di trattamento) di interferone-beta/glatiramer acetato e che abbiano manifestato almeno 1 recidiva nell’anno precedente durante il trattamento, e che presentassero almeno 9 lesioni iperintense in T2 alla RMN cerebrale o almeno 1 lesione captante il gadolinio, o pazienti che abbiano presentato una frequenza di recidive immodificata o aumentata nell’anno immediatamente precedente se confrontata con quella dei 2 anni prima (criteri usualmente utilizzati per definire il fallimento di un trattamento farmacologico per la sclerosi multipla). È stato condotto inoltre uno studio di non-inferiorità della teriflunomide (7 o 14mg/die) rispetto all’interferone beta-1a (alla dose raccomandata di 44 μg sottocute tre volte alla settimana) (TENERE; n=324; durata di trattamento compresa tra 48 e 114 settimane). L’end-point primario era rappresentato dal rischio di fallimento (definito come primo evento verificatosi tra recidiva confermata o interruzione definitiva del trattamento). La teriflunomide 14 mg/die non è risultata superiore all’interferone beta-1a per l’end-point primario: la percentuale stimata di pazienti con fallimento della terapia alla 96a settimana era del 41.1% rispetto al 44.4% (gruppo teriflunomide 14 mg vs. interferone beta-1a, p= 0.595).

Effetti indesiderati

Le reazioni avverse segnalate più comunemente nei pazienti trattati con la teriflunomide durante gli studi clinici controllati sono state: influenza, infezione delle vie respiratorie superiori, infezione delle vie urinarie, parestesia, diarrea, incremento delle ALT, nausea e alopecia. Per quanto riguarda la gravità, diarrea, nausea e alopecia sono state da lievi a moderate, transitorie e raramente hanno causato l’interruzione del trattamento. Lievi aumenti delle ALT inferiori o uguali a 3 volte il valore massimo del range di normalità (ULN), si sono osservati più frequentemente nei gruppi trattati con la teriflunomide rispetto ai gruppi trattati con il placebo. La frequenza di aumenti oltre 3 volte l’ULN e superiori era equilibrata tra i gruppi di trattamento. Questi aumenti delle transaminasi si sono verificati prevalentemente nei primi 6 mesi della terapia e sono stati reversibili dopo l’interruzione del trattamento, con un tempo di recupero variabile, da qualche mese a qualche anno. La leflunomide, il farmaco a partire dal quale è stata sviluppata la teriflunomide, è nota per la capacità di indurre neuropatie periferiche. Nel corso degli studi controllati con placebo, è stata segnalata neuropatia periferica, comprese polineuropatia e mononeuropatia (ad es. sindrome del tunnel carpale), con maggiore frequenza nei pazienti trattati con la teriflunomide che in quelli che assumevano il placebo. Negli studi registrativi controllati con placebo, l’incidenza di neuropatia periferica confermata mediante esami di conduzione nervosa era del 2,2% (15 pazienti su 685) con 14 mg di teriflunomide e dello 0,6% (4 pazienti su 708) con il placebo. L’interruzione del trattamento ha determinato un recupero in 2 pazienti. Non sono stati segnalati tumori maligni o infezioni gravi durante il trattamento con teriflunomide. Lievi incrementi della pressione arteriosa sono stati riscontrati nei pazienti che assumevano teriflunomide, mentre nullo è l’effetto sul tratto QTc.

Gravidanza

Negli studi pre-clinici la teriflunomide ha mostrato una tossicità riproduttiva. La teriflunomide può causare gravi difetti alla nascita se somministrata durante la gravidanza, pertanto, è controindicata nelle donne gravide. Inoltre, per le donne in età fertile è obbligatorio usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento e dopo il trattamento se le concentrazioni plasmatiche di teriflunomide sono superiori a 0,02 mg/l. In caso di desiderio di gravidanza, l’assunzione del medicinale deve essere interrotta ed è raccomanda una procedura di eliminazione accelerata (attuata attraverso l’utilizzo di chelanti per via orale) per conseguire più rapidamente una concentrazione inferiore a 0,02 mg/l. Il medicinale viene escreto nel latte materno, e quindi non è utilizzabile durante l’allattamento. Il rischio di tossicità embrio-fetale maschio-mediata indotto dal trattamento è considerato basso e gli studi condotti sugli animali non hanno mostrato effetti sulla fertilità.

Vaccinazioni

L’effetto del farmaco sulla risposta vaccinale è stato oggetto di uno studio clinico. I pazienti trattati con la teriflunomide hanno sviluppato risposte immunitarie appropriate a una vaccinazione contro l’influenza stagionale, compatibili con il mantenimento della risposta al vaccino di richiamo. Tuttavia, considerato il meccanismo d’azione del farmaco, l’uso di vaccini vivi attenuati può comportare il rischio di infezioni e deve pertanto essere evitato.

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Data di Redazione 03/2015