Proprietà farmacologiche

La retigabina (ezogabina) è un antiepilettico registrato tramite procedura centralizzata europea nel trattamento aggiuntivo delle crisi parziali dell’adulto con o senza generalizzazione secondaria¹. Il farmaco è disponibile negli Stati Uniti dal 2012 col nome di Potiga dopo approvazione da parte della Food and Drug Administration (FDA)². Oltre ad un effetto antiepilettico di tipo gabaergico (da qui la presenza del segmento –gab- nella denominazione comune internazionale), la retigabina possiede un meccanismo d’azione specifico sui canali del potassio voltaggio-dipendenti che si trovano sulle cellule neuronali e che ne condizionano l’eccitabilità. Il farmaco attiva infatti i canali KCNQ del potassio riducendo il grado di depolarizzazione necessario per l’apertura del canale³. Come risultato, il canale si apre più velocemente e rimane aperto più a lungo: questo stabilizza il potenziale di membrana a riposo e rallenta l’attività elettrica neuronale ripetitiva (firing) nel cervello⁴. Dopo somministrazione orale, la retigabina raggiunge le concentrazioni plasmatiche massime in un tempo compreso tra 0,5 e 2 ore³. Ampiamente legata alle proteine plasmatiche (80%) viene metabolizzata in modo estensivo, soprattutto tramite conversione in glucuronidi inattivi e composti acetilati dotati di parziale attività antiepilettica. L’eliminazione avviene prevalentemente per via renale (84%) e in parte per via fecale (16%). L’emivita plasmatica è di 6-10 ore³. Nei pazienti con insufficienza renale moderata o grave (clearance creatinina <50ml/min), la dose giornaliera iniziale e di mantenimento deve essere ridotta del 50%³. Analoga riduzione è raccomandata in caso di insufficienza epatica moderata o grave (punteggio Child-Pugh ≥7)³. Nei pazienti di età ≥ 65 anni, vanno utilizzate dosi ridotte e non deve essere superata la dose totale massima di 600 mg al giorno³.

Efficacia clinica

L’Agenzia Europea ha registrato la retigabina come terapia aggiuntiva sulla base dei risultati di 3 studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, condotti su un totale di 1.241 pazienti adulti con epilessia parziale1,^5-7. I pazienti inclusi dovevano presentare 4 o più crisi convulsive al mese (la frequenza mediana al basale era di 8-12 crisi) nonostante il trattamento antiepilettico con 1-3 farmaci; più del 75% dei pazienti assumeva contemporaneamente 2 farmaci¹. I pazienti sono stati randomizzati a placebo o a retigabina 600, 900, 1.200 mg/die. Gli studi prevedevano una fase di titolazione con aumento progressivo del dosaggio e una fase di mantenimento (a dose costante) della durata di 8 o 12 settimane. I risultati principali sono presentati nella Tabella.

 Tabella. Studi comparativi tra retigabina e placebo in aggiunta alla terapia abituale

La retigabina si è dimostrata statisticamente superiore al placebo alla dose di 600 mg/die (1 studio su 2), 900 mg/die (2 studi su 2) e 1.200 mg/die (2 studi su 2) nella riduzione delle crisi parziali a 28 giorni (end point primario) e nella percentuale di responders (end point secondario). Nella estensione in aperto dei 3 studi controllati, l’efficacia si è mantenuta in un periodo di osservazione di 1 anno (365 pazienti)¹. In assenza di studi comparativi “testa a testa” è difficile stabilire l’efficacia relativa della retigabina rispetto agli altri antiepilettici add ondisponibili in commercio. Ad un confronto indiretto basato sulla differenza nella percentuale di responders rispetto al placebo, la retigabina (~30%) sembra più o meno equivalente alla zonisamide (~29%)⁸ e superiore alla lacosamide (~20%)⁹.

Effetti indesiderati

Nei 3 studi controllati con placebo, il 72% dei pazienti ha lamentato un evento avverso correlabile alla retigabina; nell’8,6% è risultato grave e nel 24,5% dei casi ha portato alla sospensione del trattamento¹. Quelli più frequenti, dose-dipendenti, paragonabili a quelli abitualmente osservati con gli altri antiepilettici, sono stati a carico del sistema nervoso: capogiri (23%), sonnolenza (22%) e affaticamento (15%). Altri effetti indesiderati aventi una incidenza compresa tra il 4% e 9% sono stati vertigini, tremore, anomalie di coordinamento, disturbi dell’equilibrio, compromissione della memoria e disturbi dell’attenzione, afasia, disfasia, disartria, diplopia^1,3. Il 4% dei pazienti trattati con retigabina (vs <1% del gruppo placebo) ha manifestato disturbi psicotici, in particolare allucinazioni (soprattutto visive)^1,3.Questi e altri effetti indesiderati di tipo psichiatrico come stato confusionale, disorientamento e ansia si sono presentati entro le prime 8 settimane di trattamento e in un terzo dei casi hanno portato all’interruzione del farmaco. Come con altri antiepilettici, con retigabina sono stati segnalati casi di ideazione e comportamento suicidario. L’impiego di retigabina si è associato ad un aumento di peso di 1 kg con 600 mg al giorno e di 2,5 kg con la dose più alta (1.200 mg/die) contro 0,2 kg con placebo¹. Gli eventi avversi a carico della vescica, imputabili all’azione della retigabina sui canali del potassio e alla conseguente riduzione della contrattilità del muscolo detrusore, hanno interessato il 5% dei pazienti e sono consistiti in disuria, esitazione urinaria, ritenzione urinaria^1,3. Numerosi pazienti hanno presentato problemi di cristalluria e ci sono stati 4 casi di nefrolitiasi.

Uno studio su volontari sani volto ad indagare specificamente gli effetti della retigabina (1.200 mg/die) sulla conduzione cardiaca ha rilevato una tendenza del farmaco ad allungare il tratto QT, ma in misura poco significativa (6,7ms)¹. Negli studi non è stato rilevato alcun evento clinico correlabile ad un allungamento dell’intervallo QT. L’RCP raccomanda cautela nell’impiego del farmaco in condizioni di rischio: QT lungo congenito, insufficienza cardiaca congestizia, ipertrofia ventricolare, ipokaliemia o ipomagnesiemia, età pari o superiore a 65 anni, associazione con altri farmaci noti per aumentare il tratto QT³. In questi pazienti è consigliabile un monitoraggio ECG prima e durante il trattamento³. Nuove e importanti informazioni sulla sicurezza della retigabina sono contenute in una recentissima Nota congiunta di EMA e AIFA. Nel trattamento a lungo termine col farmaco sono state segnalate alterazioni della pigmentazione dei tessuti oculari, compresa la retina, della cute e/o delle unghie¹⁰.

Gravidanza

Non vi sono dati adeguati sull’uso della retigabina nelle donne in gravidanza. Gli studi condotti sull’animale non sono in grado di determinare la tossicità riproduttiva, in quanto i livelli ematici raggiunti sono inferiori a quelli raggiunti nell’uomo alle dosi raccomandate¹.

Interazioni

Dati in vitro indicano che la retigabina non ha un effetto induttore né inibitore sui principali isoenzimi del citocromo P450^1,3. Negli studi non sono emerse interazioni clinicamente significative con gli altri farmaci antiepilettici somministrati contemporaneamente. La retigabina non interferisce nemmeno sul metabolismo della pillola contraccettiva estro-progestinica^1,3. Il metabolita N-acetilato della retigabina può inibire il trasporto di digossina mediato dalla glicoproteina-P e ridurne la clearance renale con aumento delle concentrazioni plasmatiche³. La retigabina ha dimostrato di interferire con gli esami di laboratorio della bilirubina sierica e urinaria, dando luogo a risultati falsamente positivi³.

Costo

Il costo di un trattamento di 30 giorni con retigabina alle dosi di mantenimento raccomandate (600-1200 mg/die in 3 somministrazioni) varia da 98 a 196 €. Un analogo trattamento con zonisamide (Zonegran) alle dosi di mantenimento raccomandate (200-400mg/die in 2 somministrazioni) è di 92-183 €.

Bibliografia
1. European Medicines Agency (EMA). CHMP European Public Assessment Report. Retigabine (Trobalt). 05/04/2011. Procedure No EMEA/H/C/001245. www.ema.europa.eu.
2. Ezogabina (retigabina) per l’epilessia. The Medical Letter 2012, anno XLI, pag. 85-7.
3. Trobalt. Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto RCP).
4. Faught F. Azogabine: a new angle on potassium gates. Epilepsy Curr 2011; 11:75-8.
5. Porter RJ et al. Randomized, multicenter, dose-ranging trial of retigabine for partial-onset seizures. Neurology 2007; 68:1197- 2004.
6. Brodie MJ et al. Efficacy and safety of adjunctive ezogabine (retigabine) in refractory partial epilepsy. Neurology 2010; 75:1817-24.
7. French JA et al. Randomized, double-blind, placebo-controlled trial of ezogabine (retigabine) in partial epilepsy. Neurology 2011; 76:1555-63.
8. Miselli M. La Bussola. Zonisamide. IsF 2006; 30:145-7.
9. Miselli M. La Bussola. Lacosamide. IsF 2010; 34:70-2.
10. Nota Aifa del 25/06/2013

Data di Redazione 04/2013