Belimumab è un anticorpo umano registrato con procedura centralizzata europea per il trattamento aggiuntivo del lupus eritematoso sistemico (LES)¹. Con la stessa indicazione, il farmaco è in commercio negli USA dal 2011². Si tratta del primo farmaco biologico approvato per il LES e in assoluto il primo farmaco approvato dopo oltre 50 anni per il trattamento della malattia. Belimumab è un anticorpo monoclonale IgG1-lambda specifico per la proteina solubile umana che stimola i linfociti B (BLyS, B-Lymphocyte Stimulator). Bloccando il legame tra BLyS e i suoi recettori sulle cellule B inibisce la sopravvivenza delle cellule B stesse³. Nei pazienti con LES i livelli plasmatici di BLyS sono elevati e si correlano con l’attività della malattia⁴. Dopo somministrazione per infusione endovenosa lenta, le concentrazioni sieriche massime si osservano al termine dell’infusione o subito dopo. La via metabolica attesa di belimumab, come proteina, è la degradazione a piccoli peptidi e singoli aminoacidi per mezzo di enzimi proteolitici ampiamente distribuiti. L’emivita terminale è di 19,4 giorni³.

Efficacia clinica

Il  LES è una malattia infiammatoria cronica del tessuto connettivo di gravità variabile e ad andamento relapsing-remitting, caratterizzata da eruzioni cutanee, artralgie, poliartrite, leucopenia, anemia, lesioni viscerali, manifestazioni neurologiche, linfadenopatia, febbre e altri sintomi generali. L’interessamento renale può avere un decorso benigno e asintomatico o progressivo e fatale. Tipicamente, la malattia si associa ad anormalità immunologiche: il test per gli anticorpi anti-nucleari (ANA) risulta positivo in più del 98% dei pazienti; la presenza di anticorpi anti-dsDNA ad alto titolo è altamente specifica per il LES. I livelli del complemento sierico sono spesso ridotti nella fase attiva della malattia. Il 90% dei casi di LES si verifica nelle donne giovani che spesso richiedono un trattamento della durata di anni.La terapia standard è rappresentata da antimalarici (es. idrossiclorochina), corticosteroidi e immunosoppressori (azatioprina, metotrexato, micofenolato). Nei casi refrattari, l’ultima opzione terapeutica è il rituximab che dispone di dati di efficacia nel LES^5-6, ma non ha l’indicazione registrata. L’efficacia di belimumab è stata valutata in due studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, il BLISS-76⁷ e il BLISS-52⁸, realizzati su 1.684 pazienti con una diagnosi clinica di LES secondo i criteri di classificazione dell’American College of Rheumatology. I pazienti presentavano una malattia in fase attiva definita come punteggio SELENA-SLEDAI (SELENA= Safety of Estrogens in Systemic Lupus Erythematosus National Assessment; SLEDAI=Systemic Lupus Erithematosus Disease Activity Index) ≥6 e positività al test anticorpo anti-nucleare (ANA) e anti-dsDNA. I pazienti erano in terapia standard, stabile da almeno 30 giorni, che consisteva in corticosterodi (76%⁷ e 96%⁸), immunosoppressori (56%⁷ e 42% ⁸) e antimalarici (63%⁷ e 67% ⁸ ). I due studi avevano un disegno simile, ad eccezione della durata, di 76 settimane uno ⁷ , 52 l’altro ⁸. Sono stati esclusi i pazienti con nefrite lupica grave in fase attiva e quelli con malattia grave attiva con interessamento del sistema nervoso centrale. Al basale, il 52% dei pazienti presentava un alto grado di attività della malattia (punteggio SELENA-SLEDAI >10), il 59% presentava un interessamento del sistema muco-cutaneo, il 60% di quello muscolo-scheletrico, il 16% ematologico, l’11% renale e il 9% vascolare. I pazienti sono stati randomizzati a belimumab (1 mg/kg o 10 mg/kg) per via endovenosa o a placebo alle settimane 0, 2 e 4, e successivamente ogni 4 settimane. In entrambi gli studi, l’end point primario era rappresentato dallo SLE Responder Index (SRI) a 52 settimane, una misura composita di attività della malattia, che definiva come risposta il soddisfacimento di tre criteri validati: riduzione di almeno 4 punti nello score SELENA-SLEDAI, nessun nuovo punteggio nel sistema A del British Isles Lupus Assessment Group index (BILAG) o due nuovi punteggi BILAG B, nessun peggioramento (aumento >0,30 punti) nel punteggio del Physician’s Global Assessment (PGA). Nello studio BLISS-76 (n=819), condotto nel Nord America e in Europa Occidentale, le risposte SRI a 52 settimane sono state 43% con belimumab 10 mg/kg (la dose registrata) e 34% con placebo ¹ , ⁷ . Non tutti gli end point secondari sono stati raggiunti. La risposta SRI a 76 settimane non è risultata statisticamente differente tra belimumab e placebo (38% vs 32%) così come il miglioramento della qualità di vita a 24 settimane. Tra i pazienti che al basale assumevano più di 7,5 mg al giorno di prednisone (o equivalente) è stato possibile ridurre la dose media di almeno un quarto dalla settimana 40 sino alla 52 nel 19% nel gruppo belimumab e nel 12% nel gruppo placebo. Lo studio BLISS-52 (n=865), realizzato in Sud America, Europa Orientale, Asia e Australia, ha prodotto risultati più positivi (SRI 58% vs 44%)^1,8 , ma meno generalizzabili ad una popolazione occidentale. L’analisi post hoc per sottogruppi ha indicato che il beneficio maggiore con belimumab 10 mg/kg si osserva nei pazienti con più elevata attività della malattia, con un punteggio SELENA-SLEDAI ≥ 10 e bassi livelli di complemento al basale ^1,3.

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati segnalati più frequentemente (>10%) con belimumab nel corso degli studi clinici sono stati nausea, vomito, diarrea e infezioni batteriche del tratto respiratorio e urinario (es. bronchiti, faringiti, cistiti), febbre ^1,3. Altri eventi avversi comuni sono stati cefalea, artralgia, disturbi psichiatrici [insonnia (7% vs 5% placebo) e depressione (5% vs 4% placebo)], leucopenia (4% vs 2% placebo), reazioni di ipersensibilità e reazioni correlate all’infusione^1,3. Come tutti gli immunomodulatori, belimumab può aumentare il rischio di infezioni e di patologie maligne. I pazienti sottoposti di recente a trattamento per infezioni croniche o acute, così come quelli con HIV, epatite B e C, sono stati esclusi dagli studi. L’incidenza complessiva di infezioni è stata del 70% nel gruppo trattato con belimumab 10 mg/kg e nel 67% del gruppo placebo, senza differenza significativa nell'incidenza di eventi gravi. Sono state segnalate infezioni opportunistiche in tre pazienti trattatati con belimumab, due con relazione di causalità certa³. Per la relativa brevità degli studi non sono state rilevate differenza nella incidenza di neoplasie maligne tra i due gruppi in trattamento. Le reazioni da infusione (anafilassi, bradicardia, ipotensione, angioedema, dispnea) si sono manifestate per lo più durante le prime due infusioni e si sono progressivamente ridotte con le successive. E’ stata riportata la comparsa dei sintomi di ipersensibilità acuta varie ore dopo la somministrazione. Reazioni da infusione e ipersensibilità gravi si sono verificate nello 0,9% dei pazienti trattati con belimumab e nello 0,4% dei pazienti trattati con placebo.

Gravidanza

Studi condotti sull’animale, oltre all’attesa riduzione del numero delle cellule B e del tessuto linfatico, non hanno evidenziato effetti dannosi diretti o indiretti relativi a tossicità materna, tossicità sullo sviluppo o teratogenesi ^1,3. Mancano studi formali nelle donne in gravidanza. Poiché il rischio non può essere escluso, le donne in età fertile dovrebbero utilizzare un adeguato metodo contraccettivo durante il trattamento col farmaco e nei 4 mesi successivi alla sua sospensione³.

Avvertenze

Le prime due infusioni di belimumab devono essere effettuate in un ambiente dove sia disponibile un’assistenza rianimatoria per far fronte ad eventuali reazioni anafilattiche; i pazienti devono rimanere sotto controllo per varie ore (per il rischio di reazioni a inizio ritardato). Può essere presa in considerazione la pre-medicazione con un antistaminico, ma non è dimostrato che sia in grado di ridurre la frequenza o la gravità delle reazioni da infusione e ipersensibilità³. I vaccini vivi non devono essere somministrati nei 30 giorni precedenti o contemporaneamente a belimumab che, per il meccanismo d’azione, potrebbe interferire con la risposta all’immunizzazione. In un sottogruppo di pazienti sottoposti a vaccinazione contro il tetano, l’influenza e il pneumococco, il trattamento con belimumab non ha ridotto il titolo di anticorpi protettivi.

Costo

Il trattamento con belimumab (10 mg/kg ogni 2 settimane per 3 dosi, in seguito ogni 4 settimane), in un paziente dal peso di 75 kg ha un costo di 11.688 € il primo anno e in seguito di 10.029 € all’anno. Rituximab (Mabthera, 1g nei giorni 1 e 15) off-label ha un costo annuo di 5.550 €.

Bibliografia
1. European Medicines Agency (EMA). CHMP European Public Assessment Report. Belimumab (Benlysta). 09/08/2011. Procedure No EMEA/H/C/002015.
2. Belimumab per il lupus eritematoso sistemico. The Medical Letter 2011; anno XL, pag 61-2.
3. Benlysta. Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP).
4. Petri M et al. Association of plasma B lymphocyte simulator levels and disease activity in systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 2008; 58:2453-9.
5. Merrill JT et al. Efficacy and safety of rituximab in moderately-to-severe active systemic lupus erythematosus: the randomized, double-blind, phase II/III systemic lupus erythematosus evaluation of rituximab trial. Arthritis Rheum 2010; 62:222-33.
6. Fernandez-Nebro A et al. Multicenter longitudinal study of B-lymphocyte depletion in refractory systemic lupus erythematosus: the LESIMAB study. Lupus 2012; 21:1063-76.
7. Furie R et al. A phase III, randomized, placebo-controlled study of belimumab, a monoclonal antibody that inhibits B lymphocyte stimulator, in patients with systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 2011; 63:3918-30.
8. Navarra SV et al. Efficacy and safety of belimumab in patients with active systemic lupus erythematosus: a randomized, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2011; 377:721-31.    

Data di Redazione 04/2013