BUSSOLA

Classe C del PTN.

Indicazioni approvate: Trattamento a breve termine dello scompenso cardiaco grave, in fase di instabilità acuta. Simdax deve essere usato unicamente come terapia aggiuntiva in quelle situazioni in cui la normale terapia, per esempio con diuretici, ACE-inibitori e digitale, non è sufficiente e dove è necessario un supporto inotropo.

Proprietà farmacologiche
Il levosimendan è un nuovo inotropo proposto nel trattamento dell'insufficienza cardiaca in fase di scompenso acuto. Il farmaco ha un duplice meccanismo d'azione. Sensibilizza la troponina C nei confronti del calcio aumentando gli effetti del calcio stesso sulle fibre contrattili cardiache nel corso della sistole e migliorando la contrazione cardiaca^1,2; la sensibilizzazione si riduce o si annulla al ridursi dei livelli di ioni calcio durante la fase diastolica, consentendo un normale rilasciamento fisiologico. La sua attività di blocco sulla fosfodiesterasi III e di apertura dei canali del potassio ATP-dipendenti a livello della muscolatura liscia vascolare si traduce in una vasodilatazione sia coronarica che sistemica^2,3. Abbinando l'effetto inotropo e vasodilatatorio, il levosimendan incrementa la gittata cardiaca senza aumentare il consumo di ossigeno².
Somministrato per infusione continua di 24 ore in pazienti con scompenso cardiaco grave, il levosimendan ha una emivita di 1,3 ore, ma quella dei metaboliti epatici, uno dei quali farmacologicamente attivo, è di 75-78 ore⁴. Gli effetti emodinamici del farmaco persistono per almeno 24 ore e possono essere presenti anche per alcuni giorni dopo l'interruzione dell'infusione⁴. L'eliminazione avviene con le urine e le feci².

Efficacia clinica
In 2 studi di definizione del dosaggio, gli effetti del levosimendan sull'output cardiaco, sulla gittata ventricolare sistolica e sulla pressione intravascolare polmonare sono risultati dose-dipendente.
Nel primo, condotto su 151 pazienti con insufficienza cardiaca su base ischemica, in classe funzionale NYHA da II a IV, gli effetti emodinamici si sono manifestati con dosi da 0,05 a 0,6 mcg/kg/minuto, anche se le dosi più alte (superiori a 0,2 mcg/kg/minuto) hanno comportato una maggiore incidenza di effetti indesiderati quali cefalea, nausea e ipotensione⁵.
Nel secondo studio, 146 pazienti scompensati, in classe NYHA III e IV, sono stati trattati con una infusione continua di levosimendan, a dosi da 0,1 mcg/kg/minuto a 0,4 mcg/kg/minuto, per la durata di 6 ore⁶. Oltre ai parametri emodinamici, il farmaco ha migliorato la dispnea e l'affaticamento⁶.
I miglioramenti emodinamici si sono mantenuti prolungando la somministrazione a 48 ore⁷; la sospensione dell'infusione dopo 24 ore non sembra attenuare i benefici osservabili dopo 48 ore, presumibilmente per la persistenza in circolo del metabolica attivo del farmaco⁷ .
Lo studio LIDO ha confrontato gli effetti emodinamici a breve termine del levosimendan e della dobutamina in 203 pazienti con insufficienza cardiaca grave, scompensata⁸. Il levosimendan è stato somministrato alla dose di 0,1 mcg/kg/minuto e.v. dopo una infusione in bolo di 24 mcg/kg/minuto; la dobutamina è stata infusa alla dose di 5 mcg/kg/minuto senza un dose di carico. La misura di esito principale consisteva nella percentuale di pazienti con miglioramento minimo del 30% della gittata cardiaca e una riduzione minima del 25% della pressione intravascolare polmonare, adottando il criterio dell'"intention to treat". Dopo 24 ore, a raggiungere l'end point prefissato è stato il 28% dei pazienti trattati con levosimendan contro il 15% di quelli trattati con dobutamina⁸ A 180 giorni, la mortalità è risultata del 26% nel gruppo levosimendan e del 38% nel gruppo dobutamina⁸.
Un effetto analogo sulla mortalità è emerso nello studio RUSSLAN condotto su 504 pazienti con insufficienza ventricolare sinistra arruolati entro 2 giorni da un infarto miocardio acuto⁹. Il levosimendan, al dosaggio di 0,1-0,2 mcg/kg/minuto per la durata di 6 ore, non ha causato ipotensione né ischemia cardiaca e ha ridotto l'end-point composito di aggravamento dello scompenso e di morte rispetto al placebo sia dopo 6 ore (2% contro 5,9%) che dopo 24 ore (4% contro 8,8%)⁹; la mortalità è risultata più bassa anche dopo 2 settimane (11,7% contro 19,6%) e 6 mesi (22,6% contro 31,4%), anche se in quest'ultimo caso la differenza non è stata statisticamente significativa⁹.
Non esistono studi di confronto con altri farmaci aventi analoghe indicazioni d'impiego come gli inibitori della fosfodiesterasi (es. enoximone).

Effetti indesiderati
Gli effetti indesiderati del levosimendan sono dose-dipendenti e correlati alle proprietà vasodilatatorie del farmaco; quelli più frequentemente osservati nel corso degli studi clinici su un totale di 972 pazienti sono stati cefalea (9%), ipotensione (5%) e nausea (4%)². Nello studio di confronto con la dobutamina⁸, le reazioni avverse hanno avuto una incidenza simile (47% con levosimendan vs 42% con dobutamina), ma quelle più gravi si sono manifestate nel gruppo trattato con dobutamina. Il farmaco non provoca un accumulo di calcio intracellulare e può avere una minore propensione a causare aritmie rispetto ad altri inotropi, ma mancano studi comparativi che lo documentino.

Controindicazioni
Il levosimendan è controindicato nei pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30ml/minuto) e insufficienza epatica grave.

Interazioni
L'eliminazione del metabolita attivo non è stata valutata a fondo e possono verificarsi interazioni responsabili di un effetto più lungo e intenso sulla frequenza cardiaca¹⁰. Il levosimendan è stato utilizzato in pazienti in trattamento con beta-bloccanti senza perdita di efficacia⁸. Non sono state segnalate interazioni con digossina¹⁰, captopril² e warfarin¹¹. La somministrazione concomitante con isosorbide mononitrato in volontari sani ha comportato un potenziamento significativo dell'ipotensione ortostatica¹².

Dosaggio e modalità di somministrazione
Il trattamento viene iniziato con una infusione in bolo di 12-24 mcg/kg somministrati nell'arco di 10 minuti, seguiti da un'infusione continua di 0,1 mcg/kg/minuto¹⁰.

Costo
Una infusione di 24 ore con levosimendan in un paziente di 70 kg ha un costo 75 volte superiore a quello della dobutamina (1.532 euro contro 20 euro).

Bibliografia
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