EFFETTI INDESIDERATI

I fluorochinoloni, che, secondo previsioni ottimistiche, avrebbero dovuto rappresentare una della classi di antibiotici più interessanti sia dal punto di vista dello spettro antibatterico che della tollerabilità, alla prova dei fatti stanno sempre più dilapidando il credito col quale erano stati accolti.
La loro originaria efficacia in numerose infezioni batteriche dell'adulto sostenute da germi Gram-positivi e Gram-negativi è risultata sempre più vanificata dalla comparsa di resistenze (inizialmente giudicate un evento remoto e comunque clinicamente irrilevante) da parte di stafilococchi, Pseudomonas e numerosi altri germi Gram-negativi che ne hanno ridotto le possibilità di impiego clinico. A questi problemi, ultimamente se ne sono aggiunti altri inerenti la sicurezza.

 

Il "caso" grepafloxacina
Il 27 ottobre 1999, la Glaxo Wellcome ha annunciato di ritirare spontaneamente tutte le proprie specialità (Vexar nel nostro paese, Raxar altrove) contenenti il fluorochinolone orale grepafloxacina. In Italia il farmaco era in commercio da due sole settimane, mentre in altri paesi (30 al momento del provvedimento) era disponibile da più di due anni.
Dal comunicato stampa della ditta si apprende che la decisione di sospendere la grepafloxacina è stata presa sulla base dei dati di monitoraggio post-marketing che hanno rilevato un "piccolo" numero di eventi cardiovascolari gravi manifestatisi nei pazienti trattati con l'antibiotico.
La Glaxo non precisa quanti e quali siano stati gli eventi cardiovascolari, ma da quello che è possibile sapere si è trattato di almeno sette decessi (cinque dei quali in Germania, uno in Francia e uno negli USA), con ogni probabilità da mettere in relazione alla documentata capacità della grepafloxacina di modificare la conducibilità elettrica del cuore e di provocare disturbi del ritmo cardiaco potenzialmente mortali come le torsioni di punta. La ditta afferma che, pur avendo tali eventi cardiovascolari una incidenza molto bassa, ha ritenuto non più accettabile la permanenza sul mercato della grepafloxacina per il suo sfavorevole rapporto benefico/rischio in considerazione delle numerose alternative disponibili. In questo senso va sottolineato come a rendere meno "sofferta" la decisione della Glaxo Wellcome stia il fatto che la ditta stessa già dispone di un fluorochinolone (la levofloxacina, di sintesi giapponese, Levoxacin) che presenta caratteristiche cliniche del tutto sovrapponibili a quelle della grepafloxacina e che ha già un "consenso" prescrittivo di tutto rispetto.
L'associazione dei consumatori americani ha criticato apertamente la Food and Drug Administration (FDA), l'ente regolatorio statunitense, rea, a suo giudizio, di avere commesso un grave errore nell'aver autorizzato la commercializzazione di un farmaco di cui erano già ben noti i gravi problemi di sicurezza (le potenzialità pro-aritmogene e le numerose interazioni con altri farmaci), in assenza del principio di necessità (viste le numerose alternative aventi le stesse indicazioni d'impiego).
 

Il "caso" trovafloxacina
Il 15 giugno 1999, il Comitato Scientifico per le Specialità Medicinali [il Committee for Proprietary Medical Products (CMPM)] dell'EMEA, l'agenzia europea per i farmaci, ha raccomandato la sospensione dell'autorizzazione al commercio di un altro fluorochinolone, la trovafloxacina (Trovan). Al momento del provvedimento, la trovafloxacina era in commercio in otto paesi europei (Italia esclusa) esattamente da un anno, mentre negli Stati Uniti era disponibile dal dicembre del 1997.
Si calcola che sino a maggio del 1999, in tutto il mondo, vi siano state circa 2,5 milioni di prescrizioni, comprese le circa 200.000 relative all'Europa. Durante questo periodo vi sono stati 152 casi documentati di grave epatotossicità nei pazienti trattati con trovafloxacina, nove dei quali (compresi 4 casi di necrosi epatica) sono risultati mortali o hanno richiesto il trapianto di fegato.
Il provvedimento dell'EMEA è stato dettato dalle seguenti considerazioni:

La FDA statunitense non ha adottato lo stesso provvedimento di sospensione, ma ha semplicemente limitato l'uso della trovafloxacina al contesto ospedaliero. Non è escluso (anzi è molto probabile) che su questa decisione abbia pesato la nazionalità della ditta produttrice del farmaco, la Pfizer, che è appunto americana.
Va detto che segnalazioni di casi di epatotossicità grave sono stati riportati anche con altri fluorochinoloni (es. ciprofloxacina, ofloxacina), ma si è trattato di casi sporadici aventi una incidenza molto più bassa di quella osservata con la trovafloxacina.
 

I casi precedenti
Nel 1992, un altro fluorochinolone era stato oggetto di un provvedimento di revoca di autorizzazione al commercio a livello internazionale: si trattava della temafloxacina. In quel caso le segnalazioni di effetti indesiderati (circa un centinaio, la maggior parte delle quali provenienti dagli Stati Uniti), talora mortali, includevano grave ipoglicemia, epatotossicità, anemia emolitica, insufficienza renale (che nella metà dei casi aveva richiesto la dialisi) e casi di anafilassi.
 

Le riflessioni
I provvedimenti restrittivi che riguardano la grepafloxacina e la trovafloxacina, così come la temafloxacina, offrono lo spunto per alcune brevi considerazioni di fondo.
L'esistenza di disparità di comportamenti tra le autorità regolatorie di paesi diversi per problemi che riguardano la salute pubblica testimonia le difficoltà che le stesse possono incontrare nel conciliare l'esigenza di rendere disponibili farmaci di provata efficacia clinica e sicurezza con il peso sempre crescente delle ditte produttrici.
Se si continuerà ad immettere sul mercato farmaci copie ("me-too") di altri, senza alcun vantaggio terapeutico rispetto a quelli già esistenti in termini di maggiore efficacia o tollerabilità, o senza rispettare il criterio della necessità, il rischio di esporre il paziente ad effetti indesiderati gravi, anche se rari, persisterà e casi come quelli della temafloxacina, della grepafloxacina e della trovafloxacina, o come quelli recenti che hanno riguardato la dexfenfluramina (anomalie delle valvole cardiache e ipertensione polmonare), del sertindolo (aritmie cardiache e morti improvvise), e dell'astemizolo (aritmie cardiache), si ripeteranno anche in futuro. Tra l'altro, solo in alcuni casi si è trattato di eventi improvvisi e precedentemente non noti. Negli altri, i rischi erano conosciuti al momento della commercializzazione ed erano riportati sotto forma di avvertenze e raccomandazioni nella scheda tecnica e nel foglietto illustrativo, ma questo non ha evitato che quanto paventato come remoto potesse succedere.
Di fronte al ripetersi di questi episodi, il medico ha una sola arma a propria disposizione: molta cautela nel prescrivere nuovi farmaci. Prima della loro commercializzazione, i farmaci vengono infatti studiati su un numero relativamente modesto di pazienti e gli effetti indesiderati gravi, anche mortali, e le interazioni farmacologiche pericolose possono non comparire sintantoché il farmaco non venga utilizzato su alcune centinaia di migliaia di pazienti.
Per scongiurare l'eventualità, remota ma statisticamente possibile, che un effetto indesiderato raro, ma grave, possa manifestarsi in un proprio paziente, è bene che il medico non sostituisca un farmaco che prescrive da tempo con uno nuovo, attendendo di conoscerne l'esatto profilo di sicurezza (che richiede almeno 2-3 anni). Un nuovo farmaco può essere giustificato solo nel caso in cui i farmaci disponibili non consentano di controllare adeguatamente una malattia o il paziente non li tolleri (reale necessità).
 

La sicurezza relativa dei fluorochinoloni
I casi della grepafloxacina e della trovafloxacina offrono anche l'opportunità di fare il punto sulla sicurezza relativa dei fluorochinoloni.
Nel complesso, si tratta di antibiotici generalmente ben tollerati. Una revisione di 28 studi controllati, randomizzati, in doppio cieco, ha rilevato come in 22 studi i fluorochinoloni siano risultati simili ad altri antibiotici di confronto in termini di incidenza di effetti indesiderati e in 5 si siano dimostrati meglio tollerati.
Pur potendosi differenziare leggermente per incidenza e tipologia tra un composto e l'altro, gli effetti indesiderati dei fluorochinoloni sono in genere molto simili e interessano principalmente l'apparato gastrointestinale, il sistema nervoso centrale, la cute e, in misura inferiore, l'apparato osteotendineo.
A livello gastrointestinale i disturbi più frequenti sono nausea, dispepsia, vomito, dolori addominali, diarrea. Raramente sono stati segnalati casi di colite pseudomembranosa.
Vertigini, mal di testa, insonnia sono gli effetti indesiderati di più comune riscontro a livello del sistema nervoso centrale. Altri, meno frequenti, comprendono irrequietezza motoria, tremori, ansia, sonnolenza; più raramente sono riportati incubi notturni, allucinazioni, depressione, convulsioni e parestesie. Le reazioni psicotiche rappresentano casi sporadici.
Gli effetti indesiderati cutanei consistono soprattutto in eritemi ed esantemi e in reazioni di fotosensibilità. Molto raramente si sono osservati casi di sindrome di Stevens-Johnson e di necrosi tossica epidermica.
Apparato osteotendineo. L'impiego dei fluorochinoloni è stato talora associato alla comparsa di dolore e tumefazione articolare. Più recentemente sono stati segnalati casi di tendinite e di rottura, parziale o completa, del tendine di Achille. Fattori predisponenti alle lesioni tendinee sono l'uso concomitante di corticosteroidi, l'età avanzata e l'esercizio fisico intenso.
Nel corso del trattamento con fluorochinoloni sono possibili un aumento transitorio delle transaminasi e della fosfatasi alcalina, ittero colestatico, epatite, nonché un incremento dell'urea plasmatica, della creatinina e della bilirubina, insieme a cristalluria ed ematuria. Raramente, inoltre, sono stati riportati compromissione del gusto e dell'olfatto, disturbi visivi (es. diplopia), tinnito o perdita temporanea dell'udito, soprattutto per le alte frequenze. Come reazioni di ipersensibilità sono possibili rash cutanei, febbre, angioedema, artralgia, mialgia e reazioni anafilattiche/anafilattoidi. I rari effetti ematologici sono rappresentati da eosinofilia, leucopenia e granulocitopenia.

La collocazione terapeutica
L'esteso utilizzo di fluorochinoloni ha comportato il rapido e crescente sviluppo di batteri resistenti (stafilococchi, Pseudomonas e altri germi Gram negativi). Onde evitare la comparsa di resistenze batteriche, devono essere considerati antibiotici di seconda scelta, da impiegare in modo mirato, riservandoli a casi selezionati. Non devono perciò sostituire i trattamenti standard disponibili nelle infezioni più comuni (es. penicilline ad ampio spettro e macrolidi nelle infezioni a carico dell'apparato respiratorio, cotrimossazolo nelle infezioni urinarie).

In quali pazienti vanno usati con cautela

Quando vanno sospesi

  Bibliografia

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