BUSSOLA

Classe A per uso ospedaliero H
Tabella I del D.P.R. 309/90

Indicazioni approvate: Trattamento sostitutivo delle tossicodipendenze da oppiacei all’interno di un trattamento medico, sociale e psicologico.

Proprietà farmacologiche
La buprenorfina, già disponibile da tempo come analgesico (Temgesic compresse sublinguali e fiale), viene commercializzata ora con l’indicazione del trattamento sostitutivo delle tossicodipendenze da oppiacei.
La buprenorfina è un agonista parziale dei recettori mu per gli oppiacei; induce analgesia e altri effetti sul sistema nervoso centrale qualitativamente molto simili a quelli della morfina. L’elevata affinità per i recettori mu comporta la formazione di un legame molto forte che si dissocia lentamente e con difficoltà. L’occupazione dei siti recettoriali degli oppiacei si traduce in una inibizione prolungata dell’azione dell’eroina eventualmente assunta a scopo voluttuario.
In quanto agonista parziale, la buprenorfina possiede effetti farmacologici dose-dipendenti entro un determinato arco posologico, oltre il quale, pur aumentando il dosaggio, non si ottiene un corrispondente incremento dell’attività: la dose proposta nel trattamento sostitutivo può essere così 40 volte superiore a quella utilizzata a scopo analgesico. Per alcuni effetti indesiderati quali la depressione respiratoria e la sedazione, questo si traduce in un profilo di sicurezza più favorevole rispetto agli agonisti puri come il metadone, che, soprattutto all’inizio del trattamento, presenta un elevato rischio di sovradosaggio letale.
Anche dopo somministrazione cronica, la buprenorfina induce una scarsa dipendenza fisica e dopo sospensione improvvisa la sindrome da astinenza è di lieve entità. Queste caratteristiche hanno reso particolarmente interessante l’impiego del farmaco nel trattamento di mantenimento della dipendenza da oppiacei.
La somministrazione sublinguale si rende necessaria poiché la buprenorfina, quando assunta per via orale, subisce un rilevante metabolismo di primo passaggio epatico che ne riduce in modo consistente la biodisponibilità.

Efficacia clinica
In un tossicodipendente che utilizzi l’eroina per via parenterale, il primo obiettivo che ci si pone è quello di interrompere l’uso di aghi e siringhe in comune con altri tossicodipendenti. Il secondo è quello di far ridurre o sospendere del tutto la somministrazione per via iniettiva.
Nei pazienti con dipendenza da oppiacei l’approccio standard consiste nell’impiego di un sostituto orale che prevenga o riduca i sintomi da astinenza da oppiacei. Il metadone in sciroppo è il farmaco di riferimento: risulta ben assorbito per via orale, difficile da iniettare, può essere somministrato una sola volta al giorno, riduce la compulsione nei confronti di oppiacei iniettabili e ne blocca gli effetti tipici in caso di autosomministrazione. Assunto quotidianamente, previene per almeno 24 ore i sintomi di astinenza. Una volta raggiunta la sostituzione, la dose di metadone può essere ridotta nell’arco di alcune settimane o gradualmente nell’arco di alcuni mesi. Nei pazienti con dipendenza da oppiacei di lunga durata che siano ricaduti nell’uso di eroina dopo un trattamento di disassuefazione può rendersi necessario un trattamento di mantenimento con una dose fissa di metadone come parte di un programma più ampio di supporto e di riabilitazione, stabilito dai centri specializzati nel trattamento delle tossicodipendenze (SERT). (In Italia i medici possono prescrivere il metadone nell’ambito di un programma di disassuefazione domiciliare e possono indicare nella ricetta sia una dispensazione giornaliera che una dispensazione unica cumulativa per la durata massima di 8 giorni).
L’efficacia della buprenorfina nel prevenire i sintomi di astinenza e ridurre l’uso compulsivo di oppiacei è stata dimostrata in studi clinici della durata di 6 mesi-1 anno, il primo dei quali risale al 1980. Come per il metadone, anche per la buprenorfina esiste una correlazione diretta tra dose ed efficacia. Gli studi comparativi hanno dimostrato che 16 mg al giorno di buprenorfina, sotto forma di compresse sublinguali, sono efficaci quanto 60 mg di metadone in sciroppo nel ridurre l’uso endovenoso di eroina e nel migliorare la socializzazione del tossicodipendente. In uno studio di mantenimento della durata di 17 settimane su 220 pazienti, la buprenorfina si è dimostrata efficace quanto il metadone e il levometadil acetato (un congenere del metadone a lunga durata d'azione, non in commercio in Italia). In uno studio di follow-up della durata di 2 anni, condotto in Francia, che ha valutato più di 900 pazienti con dipendenza da oppiacei trattati con buprenorfina, si è osservato in genere un miglioramento della socializzazione e una diminuzione dell'abuso di droghe.
Anche in caso di politossicomanie, gli effetti di buprenorfina e metadone sono praticamente sovrapponibili e piuttosto limitati. Due studi hanno valutato la possibilità del passaggio da metadone a buprenorfina: la maggior parte dei pazienti ha trovato soddisfacente la sostituzione ma, al momento non esiste uno schema definito per questo passaggio e risulta difficile tradurre nella pratica quotidiana i risultati degli studi che sono stati condotti su soggetti volontari che hanno partecipato agli studi dietro compenso.

Effetti indesiderati
In Francia, per il trattamento sostitutivo delle tossicodipendenze da oppiacei la buprenorfina è disponibile da alcuni anni e, contrariamente a quanto avviene in Italia, è prescrivibile dal medico di famiglia ed erogabile attraverso le farmacie. Una indagine nazionale di farmacovigilanza condotta nel 1997 sugli effetti indesiderati del farmaco ha portato ad una modifica del foglietto illustrativo: sono state maggiormente evidenziate le avvertenze sul possibile rischio di epatotossicità e di depressione respiratoria, soprattutto in caso di associazione con benzodiazepine o in caso di abuso. Per quanto riguarda l’epatotossicità, va detto, però, che i casi segnalati non consentono di stabilire una connessione causale certa con la buprenorfina, in quanto i tossicomani per via venosa costituiscono una popolazione già ad alto rischio di danni epatici, in modo particolare di natura infettiva. La depressione respiratoria compare parecchie ore dopo l’assunzione del farmaco e richiede elevate dosi di naloxone.
Sempre in Francia, in un periodo di 16 mesi, sono stati segnalati 20 casi di morte (su 29 di sovradosaggio): l’iniezione endovenosa della soluzione contenente le compresse frantumate (il farmaco è idrosolubile), l’uso concomitante di altri farmaci psicotropi e l’assunzione di elevati dosaggi sono stati i principali fattori predisponenti.
La maggior parte degli effetti indesiderati riportati più frequentemente sono, per il resto, quelli tipici degli oppiacei (es. stitichezza, mal di testa, senso di affaticamento, insonnia e sonnolenza, nausea, inappetenza).
I dati riguardanti un eventuale impiego del farmaco in gravidanza, per quanto ancora limitati, sembrano rassicuranti sotto il profilo teratogeno: la scoperta di una gravidanza in una donna che sta assumendo buprenorfina non sembra pertanto una ragione sufficiente per interrompere il trattamento. Se tuttavia la donna è già incinta, è preferibile iniziare il trattamento sostitutivo con il metadone in considerazione della maggior esperienza accumulata.
Così come il metadone, la buprenorfina, assunta nell’ultima parte del periodo gestazionale, è in grado di causare nel neonato una sindrome da astinenza (nervosismo, insonnia, anoressia, irrequietezza, pianto acuto, rinorrea, sudorazione), generalmente non grave e autolimitantesi.

Dosaggio e modalità di somministrazione
La dose media giornaliera di buprenorfina è di 8 mg. Viene consigliato un adattamento posologico graduale fino ad un massimo di 16 mg al giorno.
Alcuni studi hanno confermato la possibilità di una somministrazione a giorni alterni di una dose doppia del farmaco. E’ stata valutata anche la possibilità di distanziare ulteriormente le dosi, somministrando la buprenorfina ogni tre e anche ogni quattro giorni, triplicando o quadruplicando la dose. Nessuna delle dosi più alte ha indotto effetti agonisti e i sintomi da astinenza sono stati modesti. Poiché nel nostro paese l’erogazione della buprenorfina viene affidata esclusivamente ai medici dei servizi territoriali per la tossicodipendenze (SERT), la dispensazione non necessariamente quotidiana della buprenorfina può consentire al paziente di godere di una maggiore libertà e agli operatori dei SERT di vedere alleggerito il carico di lavoro. La dispensazione frazionata evita inoltre che vengano consegnate al tossicodipendente più dosi insieme, ad es. per i fine settimana, e riduce il rischio di "usi illeciti" del farmaco.
Non si sa quale sia la durata ottimale del trattamento né quali siano i criteri su cui basare la decisione di sospenderlo.

Costo
Una compressa di buprenorfina da 8 mg costa più del doppio (€ 4,75) di un flaconcino di metadone da 40 mg (€ 1,96). (L’erogazione attraverso il SERT dimezza il costo dei farmaci).

Bibliografia
- Buprenorphine et substitution. Rev Prescr 1996; 16: 186
- Buprenorphine et substitution. Rev Prescr 1999:19:102
- Effective medical treatment of opiate addiction. NIH-Consensus Conference, JAMA 1998; 280:1936.
- Guthrie S. Pharmacological interventions for the treatment of opioid dependance and withdrawal. DICP 1990;24: 721.
- Buprenorfina: un'alternativa almetadone. The Med Lett (ed. italiana) 2003; 7(1150): 25-27.
- Johnson RE, et al. A comparison of levomethadyl acetate, buprenorphine, and methadone for opioid dependence. N Engl J Med 2000; 343: 1290-7.
- Gonzalez G, Oliveto A, Kosten T. Treatment of heroin (diamorphine) addiction. Current approaches and future prospects. Drugs 2002; 62(9): 1331-1343.
- Fiellin DA, O'Connor PG. Office-based treatment of opioid-dependent patients. N Engl J Med 2002; 347(11): 817-823.

Data di redazione 07/2003