Proprietà farmacologiche
L’acido obeticolico è un agonista selettivo e potente del recettore X farnesoide (FXR), un recettore nucleare espresso nel fegato e nell’intestino. L'acido chenodesossicolico (CDCA), acido biliare endogeno, è il ligando naturale per FXR. L’FXR ha un ruolo chiave nella sintesi e nella circolazione enteroepatica di acidi biliari: l’attivazione di FXR inibisce negli epatociti la sintesi de novo di acidi biliari dal colesterolo e aumenta la clearance degli acidi biliari dagli epatociti. Ciò si traduce in una riduzione complessiva degli acidi biliari circolanti e in una conseguente protezione del fegato dagli effetti tossici dell’accumulo di acidi biliari. Il farmaco ha anche effetto anti-colestatico, anti-fibrotico e anti-infiammatorio.
L’acido obeticolico è stato recentemente ammesso alla rimborsabilità da parte del SSN in aggiunta alla terapia con UDCA per coloro che risultano essere affetti da colangite biliare primitiva con risposta inadeguata a UDCA o come monoterapia nei pazienti che non tollerano UDCA¹. La rimborsabilità in Italia fa seguito all’approvazione condizionata da parte dell’EMA nel dicembre 2016. Il farmaco era stato classificato già nel 2010 come “medicinale orfano”.

Efficacia clinica
La colangite biliare primitiva (CBP), precedentemente nota come cirrosi biliare primitiva, è una rara malattia autoimmune, progressiva, caratterizzata dalla distruzione dei dotti biliari nel fegato, che porta a colestasi e infiammazione. La persistente distruzione dei dotti biliari causa infatti accumulo intraepatico di acidi biliari citotossici che determina cicatrizzazione e insufficienza epatica, e può aumentare il rischio di tumore al fegato². Se non adeguatamente controllata, la CBP può pertanto portare a trapianto di fegato e può ridurre l’aspettativa di vita. Colpisce prevalentemente le donne con età compresa tra i 50 e i 60 anni.
La prevalenza globale della patologia in accordo al report Orphanet è stata stimata essere pari a 2,1 su 10.000 persone e la sua incidenza 0,3 su 10.000 persone per anno³. Combinando tali informazioni con quelle ottenute estrapolando i dati ottenuti da uno studio condotto sui dati amministrativi della Regione Lombardia nel periodo di tempo 2000-2009⁴, si stima che in Italia siano circa 13.000 i pazienti affetti da CBP.
Scopo principale del trattamento farmacologico è quello di eliminare l’infiammazione, migliorare la sintomatologia, rallentare la progressione della malattia e prevenire le conseguenze a lungo termine della colestasi quali il prurito, la fatica, l’osteoporosi e la mancanza di vitamine liposolubili⁵. Le opzioni terapeutiche disponibili sono estremamente limitate e ad oggi il trattamento di prima scelta è rappresentato dalla somministrazione di acido ursodesossicolico. Tuttavia circa il 40% dei pazienti con CBP non risponde a tale terapia e necessita dell’aggiunta di un ulteriore farmaco e circa il 3-5% ne risulta intollerante.
La più importante evidenza clinica a supporto dell’efficacia e della sicurezza dell’acido obeticolico è lo studio POISE, randomizzato, di fase III in doppio cieco, controllato con placebo⁶.
Lo studio, condotto su 216 pazienti con CBP con risposta terapeutica inadeguata ad UDCA o che non erano in grado di tollerare UDCA, aveva come endpoint principale il raggiungimento, in un periodo di 12 mesi, di un livello di fosfatasi alcalina inferiore o uguale a 1,67 volte il limite superiore della norma, con una riduzione di almeno il 15% rispetto al basale e livelli di bilirubina totale entro l’intervallo di normalità.
I pazienti sono stati randomizzati a ricevere acido obeticolico 10 mg, acido obeticolico in titolazione (5 mg titolati a 10 mg dopo 6 mesi a seconda della risposta/tollerabilità terapeutica), o placebo. Il 93% dei pazienti assumeva il trattamento in combinazione con UDCA mentre il restante 7%, intollerante a UDCA, riceveva acido obeticolico 10 mg, acido obeticolico in titolazione, o placebo in monoterapia. Dopo 12 mesi la percentuale di soggetti che aveva raggiunto l’endpoint composito primario era pari al 47% nel braccio in trattamento con acido obeticolico 10 mg e al 46% nel braccio acido obeticolico in titolazione, rispetto al 10% del braccio placebo (p<0,0001 per entrambi i bracci di trattamento vs. placebo).
Le risposte si sono verificate già dopo 2 settimane e sono state dose dipendenti. La riduzione media dei livelli di fosfatasi alcalina era del 39% nel braccio acido obeticolico 10 mg, del 33% nel braccio acido obeticolico in titolazione e del 5% nel braccio in trattamento con placebo. Infine anche la riduzione dei livelli di bilirubina era significativamente maggiore nei pazienti trattati con acido obeticolico rispetto al placebo (−0,02 e −0,05 rispettivamente, vs. 0,12; p<0,0001 per entrambi i confronti).
È stata successivamente effettuata un’analisi aggregata di dati dello studio POISE e di un ulteriore studio randomizzato, di 3 mesi su 51 pazienti che utilizzavano acido obeticolico in monoterapia (24 pazienti randomizzati ad acido obeticolico 10 mg, 27 pazienti randomizzati a placebo). Nei pazienti trattati con acido obeticolico, nel 38% dei casi si è ottenuta una risposta all’endpoint composito, rispetto al 4% dei pazienti in trattamento con placebo. Inoltre, la riduzione media di fosfatasi alcalina nei pazienti trattati con acido obeticolico era di 246U/L (IC 95% 165, 327) rispetto a un aumento di 17U/L (-7,42) nei pazienti trattati con placebo.
Oltre allo studio POISE, l’acido obeticolico è stato studiato in due studi clinici di fase II. Tutti gli studi hanno raggiunto i loro endpoint primari, dimostrando una significativa riduzione nei livelli di fosfatasi alcalina rispetto al placebo.
Per avere dati più consistenti si dovrà attendere la fine dello studio COBALT⁷, studio randomizzato, di fase 4, in doppio cieco su 428 pazienti seguiti per circa 6 anni per valutare l’efficacia clinica dell’acido obeticolico. Un ulteriore studio valuterà infine i benefici del farmaco in pazienti con malattia epatica da moderata a grave.

Effetti indesiderati
Gli effetti indesiderati più comuni sono prurito e sensazione di stanchezza che sono anche sintomi comuni della malattia. Il prurito è anche uno dei motivi principali che può indurre a sospendere il trattamento. Nello studio POISE il prurito ha riguardato oltre il 60% dei pazienti e la stanchezza oltre il 20% dei pazienti. L’effetto è correlato alla dose: nel gruppo trattato con acido obeticolico in titolazione la frequenza e la severità di tale fenomeno era infatti minore (56% vs. 68%). Ciò ha di fatto determinato una minore percentuale di interruzioni di trattamento nel braccio in titolazione rispetto al braccio 10mg (<1% vs.10%). Sono inoltre stati osservati aumenti dei livelli di alanina amino transferasi (ALT) e aspartato amino transferasi (AST). Raramente negli studi clinici sono stati osservati segni e sintomi di decompensazione epatica, anche se principalmente a dosi superiori alla dose massima raccomandata. Questi eventi si sono verificati già nel primo mese di trattamento. Inoltre il trattamento con acido obeticolico è stato associato ad aumento dei livelli di colesterolo LDL e ad una diminuzione dei livelli di colesterolo HDL.
Nel settembre dello scorso anno la FDA, a seguito del decesso di 19 pazienti avvenuto dopo l’assunzione di acido obeticolico, ha emesso una warning letter ai medici prescrittori specificando tuttavia che i decessi erano da associarsi ad un sovradossaggio del farmaco con conseguenti gravi lesioni epatiche in pazienti con diminuzione da moderata a grave della funzionalità epatica. In un recente aggiornamento si ribadisce l’importanza di attenersi al dosaggio basato sul calcolo della classificazione di Child-Pugh.
Anche in Italia, in accordo con gli enti regolatori europeo ed italiano, l’Azienda produttrice ha provveduto ad emanare una Nota Informativa importante per i medici prescrittori in merito al dosaggio da utilizzare nei pazienti affetti da CBP con insufficienza epatica moderata e grave. In tali soggetti (Classe B o C di Child-Pugh o cirrotici scompensati) infatti, dopo 3 mesi di trattamento con un dosaggio iniziale pari a 5 mg alla settimana, se non è stata raggiunta un’adeguata riduzione della ALP e/o della bilirubina totale e se ben tollerato, è possibile titolare il farmaco fino a 5 mg due volte alla settimana (con un intervallo di almeno 3 giorni) e successivamente a 10 mg due volte alla settimana (con un intervallo di almeno 3 giorni) in base alla risposta e alla tollerabilità.
Diventa inoltre fondamentale monitorare con maggiore attenzione i pazienti con aumentato rischio di scompenso epatico, inclusi quelli con parametri laboratoristici indicativi di un peggioramento della funzionalità epatica o di progressione a cirrosi e ridurre la frequenza di somministrazione nei pazienti che progrediscono ad uno stadio avanzato di malattia.

Avvertenze
È necessario verificare le condizioni della funzionalità epatica del paziente prima di iniziare il trattamento con acido obeticolico in modo da stabilire il regime posologico appropriato.
Il farmaco è controindicato, oltre che in caso di ipersensibilità al principio attivo, anche in presenza di ostruzione biliare completa. In mancanza di evidenze, a scopo precauzionale, è preferibile evitare l’uso di acido obeticolico durante la gravidanza.
In caso di prurito grave è necessario ridurre il dosaggio o sospendere temporaneamente o definitivamente il farmaco.

Modo di somministrazione
La compressa deve essere assunta per via orale con o senza cibo. L’assunzione di acido obeticolico deve inoltre essere distanziata di 4-6 ore dall’eventuale assunzione di resine leganti acidi biliari in quanto questi ultimi possono ridurne l’efficacia

Posologia
La dose iniziale di acido obeticolico è di 5 mg una volta al giorno. Dopo 6 mesi di trattamento, se non vi è stata un’adeguata riduzione della fosfatasi alcalina (ALP) e/o della bilirubina totale e se ben tollerato, si può titolare fino a 10 mg una volta al giorno.

Costo
Prendendo come riferimento il prezzo al pubblico, un mese di trattamento con acido obeticolico al dosaggio di 5 mg ha un costo di 4.558 € [che si sommano eventualmente al costo dell’UDCA (circa 10-20 € al mese al dosaggio di mantenimento compreso fra 300- 600 mg/die)].