DALLA MEDICINA GENERALE

La vena porta trasferisce ogni minuto al fegato 1.500 ml di sangue proveniente dai territori splancnici, ad una pressione (valutata in maniera invasiva come HVPG, Hepatic Venous Pressure Gradient) compresa tra 5 e 10 mmHg. Una pressione >12 mmHg definisce la presenza di ipertensione portale¹. Lo sviluppo di varici esofagee e/o gastriche rappresenta una delle conseguenze di maggiore rilievo clinico della ipertensione portale. In Italia - come nel resto dei paesi occidentali - la causa più comune di ipertensione portale è la cirrosi, alcolica o virale. 

Importanza clinica delle varici
Le varici esofagee sono presenti nel 30% dei pazienti con cirrosi senza ascite, encefalopatia od ittero e nel 60% dei pazienti con cirrosi decompensata². Circa 1/3 dei pazienti con varici va incontro a sanguinamento e fino al 30% di questi episodi risulta fatale². Due-terzi dei pazienti che sopravvivono al sanguinamento iniziale recidivano entro 2 anni, più spesso entro 6 settimane dalla emorragia iniziale^2,3.

Chi deve essere sottoposto a screening per varici?
Nonostante il loro impatto clinico, le varici sono asintomatiche fino al momento della loro rottura. Le linee guida della British Gastroenterological Society³ e la Baveno III Consensus Conference⁴ raccomandano di sottoporre tutti i pazienti ad EGDS di screening per la presenza di varici esofagee al momento della diagnosi di cirrosi. Questa opinione non è universalmente condivisa e, secondo altri gruppi⁶, se la cirrosi è compensata, lo screening può essere riservato a pazienti con una delle seguenti caratteristiche: tempo di protrombina (PT) < 70%, piastrine < 100.000/mm³, vena porta in ecografia > 13 mm.
Chi è a maggiore rischio di sanguinamento?
Nonostante la prevalenza elevata delle varici, il sanguinamento si verifica solo in 1/3 circa dei pazienti². I meccanismi che sottendono la rottura delle varici non sono completamente definiti. Non vi è relazione lineare tra il livello di ipertensione portale ed il rischio di sanguinamento, e l'ipotesi che l'esofagite possa determinare la rottura non è più ritenuta valida³. Quali che siano i meccanismi patogenetici, vi è accordo unanime^1-4 sul fatto che la probabilità di sanguinamento aumenta con l' aggravarsi del quadro di insufficienza epatica (come valutato dalla classificazione di Child, vedi Tabella) e col progredire del quadro endoscopico. Le varici di dimensioni maggiori (F2 = occupanti< 1/3 lume, F3 = occupanti > 1/3 lume) sono a rischio maggiore di sanguinamento delle varici piccole e rette (F1), specie se associate a riduzione di spessore della mucosa che riveste le varici come evidenziato dalla presenza di segni rossi.

Prevenzione primaria
Beta-bloccanti
I beta-bloccanti non selettivi rappresentano il trattamento di scelta per la profilassi primaria del sanguinamento da varici F2 od F3 nei pazienti che non presentino controindicazioni od intolleranza⁸. I beta-bloccanti riducono la gittata cardiaca ed inducono vasocostrizione splancnica², effetti che concorrono nel ridurre la pressione portale. Diversi studi controllati hanno dimostrato che una diminuzione della pressione portale al di sotto di 12 mmHg o una di
minuzione = 20% sono efficaci nel ridurre il sanguinamento e la mortalità associati alla presenza di varici² ed una metanalisi ha indicato che devono essere trattati in media 11 pazienti per prevenire un sanguinamento (NNT=11)⁹. I beta-bloccanti non si sono dimostrati in grado di prevenire la comparsa di varici (profilassi pre-primaria) e l'ingrandimento di piccole varici e non sono quindi indicati nei pazienti cirrotici senza varici o con varici F1^3-5. Questi pazienti dovrebbero essere invece sottoposti a valutazione endoscopica periodica, a cadenza annuale se le varici sono F1, ogni 3-4 anni in caso di varici assenti³. I composti più studiati sono il propranololo (es.Inderal) ed il nadololo (es. Corgard). Il dosaggio di questi farmaci deve essere individualizzato, partendo con dosi ridotte (20-40 mg/die) da aumentare progressivamente. Nella pratica quotidiana, non essendo possibile la misurazione invasiva della pressione portale, si ricorre al criterio surrogato di ridurre la frequenza cardiaca a riposo al di sotto dei 55-60 bpm o comunque di ottenere una riduzione del 25% della frequenza di base. Questo criterio non è esente da critiche, in particolare perché non esiste correlazione tra frequenza del polso e pressione portale⁴e almeno il 30% dei pazienti non raggiunge il livello di pressione portale richiesto per la prevenzione del sanguinamento¹⁴.

Isosorbide mononitrato (ISMN)
Il meccanismo d'azione dell'isosorbide mononitrato (ISMN, Monoket, Nitrodur) non è ben conosciuto (vasocostrizione splancnica in risposta alla vasodilatazione sistemica?), ma il farmaco è in grado di ridurre la pressione nel circolo portale². L'associazione tra beta-bloccanti e ISMN può migliorare la prevenzione del sanguinamento da varici. In uno studio del Gruppo Triveneto per l'ipertensione portale con follow-up medio a 30 mesi10, il gruppo trattato con ISMN + nadololo ha avuto una incidenza di sanguinamento da varici esofagee del 6% contro il 14% del gruppo trattato con nadololo in monoterapia. In uno studio più recente, effettuato in pazienti con cirrosi Child-Pugh classe A o B11, nel gruppo trattato con ISMN + nadololo si è registrata una incidenza di sanguinamento da varici esofagee del 12% contro il 29% del gruppo trattato con nadololo in monoterapia. L'aggiunta dell' ISMN al beta-bloccante non si traduce, tuttavia, in aumento di sopravvivenza⁵ e l'associazione è meno ben tollerata dei beta-bloccanti in monoterapia^{2, 5.} Alcuni autori sconsigliano l'uso di ISMN senza beta-bloccanti, anche nei pazienti con controindicazioni ai beta-bloccanti^2,4, mentre le linee guida dellla British Gastroenterological Society ne ammettono l'uso (20 mg x 2/die) nei casi in cui non possa essere utilizzato un beta-bloccante o non si possa effettuare la legatura con bendaggio endoscopico delle varici (EVBL)³.

Legatura con Bendaggio Endoscopico delle Varici (EVBL)
I pazienti cirrotici con varici ad alto rischio e controindicazioni od intolleranza ai beta-bloccanti beneficiano della EVBL^2-4. La scleroterapia endoscopica in prevenzione primaria è stata attualmente abbandonata dopo che la maggior parte degli studi non ha mostrato beneficio² ed uno studio ha dimostrato un aumento di mortalit๲. Uno studio su 90 pazienti con follow-up a 18 mesi¹³ ha confrontato propanololo vs EVBL nella prevenzione del primo sanguinamento in pazienti con varici esofagee ad alto rischio. Al termine del periodo di osservazione, l'incidenza di sanguinamento nel gruppo trattato con propanololo è stata del 43% contro il 15% nel gruppo trattato con EVBL. Questo studio è stato criticato⁸ per l'incidenza di emorragie nel gruppo trattato con farmaco superiore a quella di studi precedenti, forse correlata al ridotto dosaggio medio del farmaco (70 mg vs 123 mg in studi precedenti). Un nuovo studio su 172 pazienti con grosse varici e cirrosi Child A e B¹⁴ ha mostrato una sostanziale equivalenza nella prevenzione del primo sanguinamento da varici tra EVBL e propanololo. L'efficacia della associazione beta-bloccante + EVBL non è nota ma è verosimile che il beneficio sia additivo².

Vedi flow-chart.

Prevenzione secondaria
Eradicazione endoscopica
Dopo il controllo del sanguinamento, il paziente dovrebbe essere sottoposto ad eradicazione delle varici per via endoscopica^2-4. Le tecniche a disposizione sono la scleroterapia endoscopica e la legatura con EVBL. Una metanalisi dei principali studi di confronto tra le due metodiche¹⁵ ha mostrato che la EVBL comporta un rischio significativamente ridotto di risanguinamento (OR 0,52, 95% IC 0,37-0,74), stenosi esofagea (OR 0,67, 95% IC 0,46-0,98) e mortalità (OR 0,67, 95% IC 0,46-0,98). La EVBL rappresenta quindi il trattamento di scelta per la prevenzione della recidiva emorragica. La scleroterapia può essere usata dove non sia disponibile il bendaggio³. La EVBL viene effettuata ogni 10-14 giorni fino ad eradicazione delle varici (in media, 3-4 sedute). Dopo l'eradicazione delle varici, il paziente deve ssere sottoposto ad EGDS a 3 e 6 mesi. In caso di ricorrenza delle varici la EVDL può essere ripetuta³. La combinazione EVBL + scleroterapia non sembra offrire un vantaggio addizionale rispetto alla sola EVBL². 

Farmaci
I farmaci dovrebbero essere prescritti nei pazienti che non abbiano controindicazioni od intolleranza al trattamento. L'aggiunta di nadololo al trattamento eradicante con EVBL si è dimostrata più efficace nel prevenire le ricorrenze di sanguinamento esofageo rispetto alla EVBL da sola¹⁶. L'aggiunta di ISMN ai beta-bloccanti sembra incrementare l'effetto protettivo². La possibilità che l'associazione tra nadololo e ISMN possa essere usata in alternativa alla EVBL per la prevenzione delle recidive di sanguinamento esofageo è stata recentemente valutata in due studi. Il primo studio¹⁷ è stato condotto su 144 pazienti prevalentemente in classe Child A e B. Al termine del follow-up mediano di 18 mesi, il gruppo trattato con nadololo (dose media 96 mg al giorno) + ISMN (dose media 66 mg al giorno) ha avuto una incidenza di recidiva emorragica del 33%, contro il 48,2% del gruppo trattato con EVBL. Si sono verificate 9 complicanze maggiori nel gruppo trattato con EVBL (7 ulcere esofagee sanguinanti, 2 polmoniti da aspirazione) rispetto a 2 complicanze maggiori nel gruppo trattato con farmaci (bradicardia e dispnea). Il secondo studio¹⁸ è stato condotto su 121 pazienti. Al termine del follow-up mediano di 25 mesi, il gruppo trattato con nadololo + ISMN ha avuto una incidenza di recidiva emorragica del 42%, contro il 20% del gruppo trattato con EVBL. Non sono state segnalate differenze tra i due gruppi in termini di sopravvivenza ed incidenza di complicanze. Al momento attuale, la eradicazione endoscopica delle varici pare ancora il trattamento di scelta nella prevenzione secondaria del sanguinamento da varici².

Decompressione chirurgica
La profilassi secondaria con decompressione chirurgica può essere più efficace della terapia endoscopica in pazienti selezionati con cirrosi Child-Pugh classe A o B che mantengano una buona riserva sintetica epatica². L'uso dello shunt chirurgico in questi pazienti non è, però, standardizzato e dipende in maniera critica dalla disponibilità locale di un chirurgo esperto in questo tipo di procedure. Gli shunt selettivi (anastomosi splenorenale distale) riducono la pressione solo a livello delle varici mantenendo il flusso ematico al fegato. Gli shunt selettivi sono leggermente meno efficaci nella prevenzione del risanguinamento da varici rispetto ai non selettivi (anastomosi portocavale, anastomosi splenorenale prossimale) ma gravati da un rischio meno elevato di EPS ed insufficienza epatica progressiva e non influenzano negativamente la possibilità di un possibile futuro trapianto epatico². 

Transjugular Intrahepatic Portosystemic Shunt (TIPS)
Nella prevenzione della recidiva di sanguinamento esofageo, la TIPS è più efficace della scleroterapia¹⁹ e della EVBL^20, ma non aumenta la sopravvivenza², è associata ad un peggioramento della encefalopatia ed è gravata da complicanze locali, quali stenosi (31% ad 1 anno, 47% a 2 anni). Specie nel paziente con cirrosi Child C la TIPS dovrebbe essere considerata solo come ponte verso il trapianto².

Varici gastriche
Le varici gastriche si distinguono in primarie (varici riscontrabili alla prima endoscopia, e presenti in circa il 20% dei pazienti con tutti i tipi di ipertensione) e secondarie (varici che si formano in circa il 10% dei pazienti entro 2 anni dalla eradicazione delle varici esofagee)³. Le varici gastriche possono essere associate a varici esofagee (nel qual caso la profilassi ricalca in gran parte quanto sopra espresso) od isolate. Le varici gastriche non possono essere trattate con la scleroterapia o col bendaggio ed il trattamento migliore è l'iniezione di N-butyl-2-cianoacrilato (Hystacril) o l' uso di trattamenti non endoscopici quali TIPS o shunt chirurgico². Le varici gastriche vanno distinte dalla gastropatia portale, con aspetto a mosaico della mucosa⁴, che può essere causa di stillicidio cronico.
Vedi flow-chart.

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