IL PUNTO SU

Premessa
Il ritiro volontario dal mercato di cerivastatina nell'estate del 2001 in seguito a segnalazione a livello mondiale di numerosi casi di miopatie con rabdomiolisi, anche letali, ha sollevato preoccupazioni tra medici e pazienti relativamente alla sicurezza dell'intera classe dei farmaci ipocolesterolemizzanti denominati inibitori dell'enzima HMG CoA reduttasi, più comunemente noti come "statine". In Italia, dal 1997 al 2001, l'uso delle statine è aumentato del 360%¹.
Nel corso del 2001, a livello nazionale, questo gruppo di farmaci ha fatto registrare una spesa farmaceutica pari a 596 milioni di euro e, sempre nello stesso anno, simvastatina e atorvastatina sono risultate rispettivamente il terzo e l'ottavo principio attivo con la spesa più alta a carico del SSN². 
Ciononostante, più fonti sostengono che nella pratica clinica ci sia un sottoutilizzo ed una prescrizione non sempre appropriata di questi farmaci. Uno studio americano recentemente pubblicato su Archives of Internal Medicinedimostra che in prevenzione secondaria quasi il 90% dei pazienti che dovrebbero essere in terapia con statine non ricevono il farmaco, mentre sono inappropriate il 69% delle prescrizioni in prevenzione primaria ed il 47% in prevenzione secondaria³. 
Anche se non esiste uno studio analogo sulla realtà italiana, i dati preliminari di una indagine coordinata dal Centro Studi e Ricerche in Medicina Generale (CSERMEG) indicano che nel nostro Paese le statine sono poco utilizzate e che la terapia ipocolesterolemizzante dovrebbe essere prescritta ad un numero di persone doppio rispetto a quanto avviene ora⁴. Allo stesso tempo, altre associazioni mediche sostengono che l'impennata nel consumo di statine successiva alla modifica della Nota 13, avvenuta all'inizio del 2001, fa sospettare ampi margini di inappropriatezza in prevenzione primaria⁵. 
Il quesito che si pone è se il rischio di miopatie delle altre statine, potenzialmente tutte in grado di indurre tossicità a livello muscolare, sia di entità tale da giustificare il proseguo della loro utilizzazione.
Tre documenti, recentemente pubblicati, suggeriscono che la farmacoterapia a base di statine, quando indicata e se attuata in modo appropriato e corretto, è sempre giustificata. 

I documenti FDA ed EMEA
Un rapporto della Food and Drug Administration⁶, organo regolatorio degli USA, dimostra che la quota di rabdomiolisi fatale è molto più elevata per cerivastatina che per le altre statine, anche quando questa cifra è rapportata al numero di prescrizioni (tabella 1).
Il secondo documento è rappresentato dal parere del Comitato Scientifico per le Specialità Medicinali (CPMP) dell'EMEA (21 marzo 2002), cui competeva la valutazione finale per la revoca dell'autorizzazione all'immissione in commercio in tutti i Paesi europei delle specialità a base di cerivastatina⁷. Si afferma in tale rapporto (tra l'altro) che "gli effetti collaterali più comuni associati alle statine sono di tipo non grave e riguardano essenzialmente: disturbi gastrointestinali, cefalea, mialgia, alterazioni del sistema nervoso centrale e disturbi del sonno. Gli effetti collaterali più importanti da un punto di vista clinico sono l'epatotossicità e la miopatia. Il profilo di sicurezza di cerivastatina, ad eccezione del rischio di miopatia, appare simile a quello delle altre statine. Il confronto dei dati di sperimentazioni cliniche pubblicate suggerisce che il rischio di reazioni negative epatiche e gravi associato a cerivastatina può essere inferiore. I dati dell'analisi congiunta delle sperimentazioni cliniche su questo farmaco mostrano che l'incidenza delle reazioni negative associate a danni muscolari, compreso un valore di creatinchinasi (CK) 10 volte superiore al limite normale(ULN), aumenta in modo dose-dipendente. L'incidenza di CK > 10 x ULN per 0,8 mg di cerivastatina è 3 volte superiore a quella di 0,4 mg (2% vs 0,6%) e 6 volte superiore a quella di altre statine (2% vs 0,35%). Una rassegna dei dati sulla sicurezza di tutte le sperimentazioni pubblicate sulle statine suggerisce che il trattamento con cerivastatina è associato ad un aumento del rischio di rabdomiolisi rispetto a dosi equipotenti di altre statine. Ciò è particolarmente vero con la formulazione da 0,8 mg (mai commercializzata in Italia, n.d.r) per la quale l'incidenza di rabdomiolisi è da 4 a 10 volte superiore a quella di altre statine. L'incidenza di rabdomiolisi con 0,4 mg di cerivastatina è circa 2 volte superiore a quella delle altre statine... 
Gli studi condotti confermano un aumento del rischio di miopatia quando cerivastatina è usata in combinazione con gemfibrozil. In base ai dati a disposizione appare anche evidente che il rischio di rabdomiolisi aumenta in seguito alla somministrazione contemporanea di cerivastatina e clopidogrel..."La posizione dell' American College of Cardiology, dell'American Heart Association, del National Heart, Lung and Blood Institute degli USA (ACC/AHA/NHLBI) su sicurezza e corretto impiego delle statine
Utile ed interessante appare anche un documento recentemente prodotto a cura dell'American College of Cardiology/American Heart Association/National Heart, Lung and Blood Institute (ACC/AHA/NHLBI) Clinical Advisory. In esso sono riassunte le conoscenze attualmente disponibili sulla sicurezza delle statine, con l'attenzione focalizzata sulla miopatia, e sono fornite raccomandazioni aggiornate per un loro corretto impiego tra cui le precauzioni da seguire, le controindicazioni da rispettare e il monitoraggio della sicurezza da attuare nel corso di una terapia ipocolesterolemizzante⁸. Di tale documento si riportano ampi stralci. 

L'utilità clinica delle statine
Poiché la terminologia utilizzata in letteratura per descrivere la tossicità muscolare è spesso contraddittoria, è definito innanzitutto un glossario dei termini utilizzati nel rapporto, come appare nel box 1. Con ampi riferimenti a risultati di studi clinici ^8-15 è poi evidenziata l'utilità clinica delle statine nel ridurre la mortalità per malattia coronarica e totale, gli infarti del miocardio, le procedure di rivascolarizzazione, l'ictus e la malattia vascolare periferica^8-15. Il loro beneficio è stato provato tanto negli uomini che nelle donne, soprattutto nelle persone di media età e negli anziani, in interventi di prevenzione primaria e secondaria. In tali studi, più di 50.000 individui sono stati randomizzati a una statina o a placebo e nei gruppi sottoposti a trattamento farmacologico non è stato evidenziato alcun grave incremento di morbidità o di mortalità. In definitiva le statine riducono il rischio di ogni sequela clinica di processi aterosclerotici; sono facili da somministrare con buona accettazione da parte dei pazienti; presentano poche interazioni con altri farmaci.

Linee guida per il trattamento dell'ipercolesterolemia e di altri fattori di rischio
Da parte del National Cholesterol Education Program (NCEP) sono state pubblicate linee guida per il trattamento dell'ipercolesterolemia (Adult Treatment Panel III report ­ ATP III)¹⁶, approvate dall'American College of Cardiologye dall'American Heart Association. Esse identificano, quale target primario della terapia, l'LDL-colesterolo elevato, stabilendo i valori da raggiungere in rapporto alle condizioni di rischio dei pazienti. L'ATP III, riferendosi ad una documentazione rigorosa derivante da trial clinici, ha poi identificato ulteriori singoli gruppi di pazienti a rischio particolarmente elevato da sottoporre a trattamento, espandendo grandemente il numero di soggetti candidati alla terapia con statine¹⁶: quanti presentano malattia coronarica diagnosticata o altre forme di aterosclerosi, diabetici, soggetti con più fattori di rischio tali da indurre un rischio totale elevato, i soggetti seriamente ipercolesterolemici ed altri ancora.
Questa estensione dell'impiego delle statine ha imposto una maggiore attenzione ad ogni aspetto della terapia con questi farmaci, vale a dire alla loro efficacia, sicurezza e rapporto costo/efficacia.
A partire dalla dimostrata sicurezza d'impiego delle statine, ha destato particolare sorpresa nei medici e nell'opinione pubblica la sospensione dal commercio dell'ultima entrata, cerivastatina, in seguito a segnalazioni di un crescente numero di casi gravi di miopatie, rabdomiolisi compresa. 

Effetti avversi delle statine
Le statine sono di norma ben tollerate dalla maggioranza dei pazienti sottoposti a trattatamento. I principali effetti indesiderati che comunque possono provocare sono riportati di seguito.
Effetti avversi a livello epatico
In generale, un'elevazione dei livelli delle transaminasi si osserva nello 0,5%-2% dei casi ed è dose-dipendente^17,18. Non è stato determinato se tale aumento rappresenti una vera epatossicità. Una progressione a un'insufficienza epatica specificamente indotta da statine è rara¹⁹.
Un'inversione dell'aumento delle transaminasi di norma si riscontra riducendo la posologia della statina; con la ripresa del trattamento o il passaggio ad un'altra statina frequentemente non si verifica un nuovo innalzamento^20,21.
Una colestasi o una malattia epatica attiva rappresentano controindicazioni all'impiego di statine, anche se non esiste una specifica evidenza a dimostrazione che tali farmaci portino ad esacerbazione dell'epatopatia. Oltre a ciò, non è stato osservato che le statine peggiorino l'esito in persone con elevazione cronica delle transaminasi causata da un'epatite B o C, mentre il trattamento dell'iperlipidemia può in realtà migliorare l'aumento delle transaminasi in pazienti con steatosi²².
Effetti avversi a livello della muscolatura
La possibilità che le statine provochino in alcune circostanze miopatia è dimostrata senza ombra di dubbio. Disturbi frequentemente osservati sono indolenzimento muscolare non specifico o dolore articolare, di solito non associati a significativi incrementi di CK. In studi controllati verso placebo l'incidenza di tali disturbi (generalmente riportata intorno al 5%) è apparsa simile tra gruppi trattati e gruppi placebo suggerendo che essi non sono correlabili al trattamento farmacologico^18-23. Malgrado ciò, in alcuni pazienti, la correlazione temporale con la terapia a base di statine è sufficientemente forte da chiamare in causa questi farmaci quali responsabili dei disturbi. Altri pazienti possono presentare un aumento lieve-moderato di CK senza presentare disturbi muscolari. D'altra parte, gli aumenti possono essere non specifici, anche se spesso non può essere escluso l'effetto di una statina.
È un evento raro osservare in pazienti trattati con statina una miosite grave caratterizzata da dolori, indolenzimento e debolezza muscolari associata a valori elevati di CK, in genere 10 volte al di sopra del limite normale. In tali situazioni, se la terapia non è interrotta, si può giungere a rabdomiolisi, mioglobinuria e necrosi renale acuta²⁴. È molto più probabile che la miosite si manifesti in persone che presentano problemi clinici complessi e/o sono sottoposte a una terapia multipla. Raramente si osserva nella monoterapia con una statina, mentre può insorgere più di frequente quando l'ipocolesterolemizzante è utilizzato con una serie di altri farmaci, tra cui ciclosporina, fibrati, macrolidi, alcuni farmaci antifungini e niacina^25-27.
L'utilizzo di una combinazione statina-fibrato appare di un certo interesse clinico in caso di concomitanti valori serici elevati di colesterolo e trigliceridi oppure di persistenza di trigliceridemia elevata dopo che si è raggiunto il target LDL-colesterolo con una terapia a base di statine. Tuttavia, è lecita la preoccupazione che da questa combinazione si possa avere un incrementato rischio di miopatia. Nel passato, tale combinazione era "controindicata" a causa del potenziale pericolo di miopatia. Più di recente, è stata utilizzata in modo crescente con evidente sicurezza nella maggior parte dei trattati. La combinazione fibrato-statina è ora presentata dall'ATP III¹¹ come opzionabile per alcune forme di dislipidemia, ovviamente da attuarsi con attento monitoraggio del paziente.
Frequenza delle miopatie indotte da statine
Il rapporto dell'FDA⁶ che confronta il tasso di rabdomiolisi fatale delle diverse statine è di particolare importanza. Al di là di quanto già osservato in merito a cerivastatina, i dati del documento FDA suggeriscono in modo stringente che non vi sono differenze clinicamente importanti nella frequenza di complicazioni letali tra le cinque statine attualmente disponibili negli USA (atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina, simvastatina). I medici dovrebbero considerare equivalenti le probabilità di grave miopatia per tutte le cinque statine approvate.
In definitiva, la terapia con statine sembra accompagnarsi a un piccolo ma preciso rischio di miopatia quando tali farmaci sono usati da soli. In accordo con alcuni database di grandi studi clinici, è segnalato che l'incidenza di miopatia grave è dello 0,08% con lovastatina e simvastatina^20,21. Un aumento della CK 10 volte al di sopra del limite normale è riportato nello 0,09% delle persone trattate con pravastatina. Tutte le statine attualmente in commercio sembrano essere potenzialmente simili nell'indurre questo effetto indesiderato.
Per inciso, ACC/AHA/NHLBI ricorda che il trattamento con un fibrato da solo sembra associarsi a un certo rischio di miopatia, probabilmente simile a quello delle statine.
Meccanismo della miopatia
Poco si sa sui meccanismi di base attraverso i quali le statine provocano miopatia. È stato ipotizzato che queste sostanze inibiscano la formazione di composti derivanti dal processo di sintesi del colesterolo. In teoria, ciò potrebbe portare a un deficit di ubichinone (componente energetico essenziale intracellulare) nei mitocondri delle cellule muscolari, alterando la normale respirazione cellulare e provocando effetti avversi, tra cui la rabdomiolisi.
Un'altra ipotesi è che l'interazione delle statine con il sistema enzimatico epatico citocromo P-450 possa correlarsi alla miopatia²⁸. Il supporto a questa ipotesi deriva, in parte, dall'accresciuta tossicità rilevata quando le statine sono somministrate con sostanze che condividono il metabolismo con le stesse isoforme del citocromo. Per finire, è stato dimostrato che l'attività fisica in pazienti trattati con lovastatina produce aumenti maggiori della CK di quelli osservati con la sola attività fisica, suggerendo che le statine possano accentuare il danno al muscolo scheletrico indotto dall'attività²⁹.
Diagnosi di miopatia
Il monitoraggio routinario dei livelli di CK è di scarsa utilità in assenza di segni o sintomi clinici. È pertanto preferibile che chiunque inizi ad assumere statine sia informato dell'importanza di riferire immediatamente al proprio medico sintomi quali dolore o debolezza muscolare o urine scure, in presenza dei quali si dovrebbe subito eseguire un esame di CK. 

Modalità di approccio e di conduzione della terapia con statine
1. Esami iniziali
Una terapia con statine deve essere preceduta da una serie di esami, tra cui il profilo lipidico e lipoproteico, da utilizzare successivamente per verificare efficacia e sicurezza della terapia. La regola generale valida per tutte le statine richiede la misurazione iniziale della funzionalità epatica, inclusi i livelli di alanintransferasi e aspartato-transferasi, sebbene molti epatologi non siano d'accordo. Aumenti modesti delle transaminasi (meno di 3 volte al di sopra il limite normale) non rappresentano una controindicazione ad iniziare o continuare una terapia con statine, a condizione che il paziente sia attentamente monitorato. Molti esperti e l'ATP III¹¹ raccomandano la determinazione dei livelli basali di CK, sottolineando che suoi aumenti asintomatici sono frequenti e la conoscenza della situazione nella fase pre-trattamento può aiutare il medico nelle successive decisioni cliniche da assumere.
2. Monitoraggio delle reazioni avverse e aggiustamento della terapia
Una volta che la terapia è iniziata, i sintomi di tossicità muscolare possono apparire in qualsiasi momento. Se si accerta o si sospetta fortemente la presenza di miosite, la statina va immediatamente sospesa. Devono comunque essere tenuti presenti alcuni elementi molto importanti per le decisioni da prendere.
Se un paziente segnala la presenza di sintomi muscolari, è necessario eseguire la determinazione dei valori di CK confrontandoli con quelli precedenti l'inizio della terapia; conviene anche determinare i livelli di ormone stimolante la tiroide (TSH), in quanto l'ipotiroidismo predispone alla miopatia.
Qualora insorgano dolenzie, dolorabilità alla compressione o dolori muscolari, con o senza aumento di CK, devono essere escluse cause quali l'attività fisica o lavorativa intensa. È opportuno informare il paziente di eseguire attività fisica senza eccedere qualora sia contemporaneamente sottoposto a terapia con statine. 
Nel caso in cui si manifestino dolenzie, dolorabilità alla compressione o dolori muscolari in soggetti con valori di CK 10 volte al di sopra del limite normale, si deve interrompere la terapia a base di statina (o di statina e niacina o fibrati, in caso di pazienti in terapia di associazione). Se si osservano gli stessi sintomi senza però nessun aumento di CK o con aumenti di moderata entità (vale a dire compresi tra 3 e 10 volte il limite normale) si devono controllare attentamente i sintomi e i valori di CK a cadenza settimanale, finché non sussista più alcun problema clinico oppure si osservi un peggioramento della sintomatologia al punto in precedenza descritto, in cui è necessario sospendere la terapia.
In presenza di pazienti che segnalano disturbi e/o debolezza muscolari e che mostrano anche un aumento progressivo di CK negli esami seriati, può essere prudente una riduzione della posologia o una sospensione temporanea della terapia.
3. Pazienti asintomatici con aumento della CK
Se un medico sceglie che siano determinati i valori di CK in pazienti asintomatici, soprattutto se sono in terapia di associazione, specie se essi sono 10 volte sopra il limite normale, dovrebbe fortemente orientarsi a sospendere la terapia. Dopo l'interruzione, conviene attendere la risoluzione della sintomatologia e il ritorno alla norma dei valori di CK prima di riprendere il trattamento con i due farmaci, utilizzandoli, se possibile, alla posologia più bassa.
Alcuni pazienti asintomatici possono presentare valori di CK moderatamente elevati (tra 3 e 10 volte sopra il limite normale) all'inizio della terapia, durante il trattamento, o dopo un giorno di sospensione del farmaco. Tali pazienti possono essere trattati senza pericolo con statine, purché venga dedicata particolare attenzione ai sintomi e sia effettuata più di frequente la determinazione dei livelli di CK. 

Prevenzione
Fattori che aumentano il rischio di miopatia da statine 
La prevenzione della miopatia da statine può essere realizzata in forma migliore se si presta attenzione ad alcuni fattori di rischio che possono favorirla, e che sono: 
· età avanzata (specie se superiore a 80 anni, in particolare nelle donne);
· corporatura piccola e fragile; 
· malattie che coinvolgono più sistemi (ad esempio, insufficienza renale cronica, specie se dovuta a diabete);
· terapie multiple;
· periodi perioperatori;
· terapia concomitante ad assunzione di:
- fibrati (specialmente gemfibrozil, ma anche altri fibrati)
- acido nicotinico (raramente)
- ciclosporina
- antifungini azolici
- macrolidi
- inibitori delle proteasi HIV
- nefazodone
- verapamil
- amiodarone
- grandi quantità di succo di pompelmo (di solito più di un litro al giorno)
- alcool in abbondanza (che predispone di per sé alla miopatia).
Precauzioni cliniche
La miopatia associata a statine sembra in prevalenza manifestarsi in soggetti a rischio di tale patologia. Per tale motivo, quando un medico prescrive una terapia con statine deve prendere alcune precauzioni. La miopatia è più probabile con statine alle posologie più elevate. Per tal motivo, le dosi prescritte non dovrebbero superare quelle necessarie per raggiungere gli obiettivi fissati dall'ATP III¹⁶.
Di regola, la terapia con statine dovrebbe essere usata con maggior cautela nelle persone più anziane, in particolare nelle donne magre o fragili. Tra le persone anziane sono a più alto rischio quelle con malattie che coinvolgono più sistemi.
Anche i pazienti con diabete associato a insufficienza renale cronica mostrano di essere ad alto rischio di miopatia e dovrebbero essere attentamente monitorati.
In numerosi casi, l'insorgenza della miopatia è stata osservata in pazienti ospedalizzati per interventi di chirurgia maggiore: di conseguenza appare prudente evitare le statine in tali periodi.
Particolare attenzione dovrebbe essere riservata alle interazioni con altri farmaci. Anche se l'associazione di una statina con un fibrato è gravata da un maggior rischio di miopatia, l'uso di statine a dosi moderate in combinazione con fibrati sembra avere un'incidenza relativamente bassa di miopatia, specialmente in persone senza malattie che coinvolgono più sistemi o che non seguono terapie multiple. L'associazione statina-acido nicotinico sembra essere associata ad una minore incidenza di miopatia rispetto all'associazione statina-fibrato. Oltre a ciò, i medici devono tener presenti i rischi di interazioni delle statine con gli altri farmaci riportati nel precedente paragrafo.
A tali associazioni si dovrebbe ricorrere con particolare cautela o si dovrebbero del tutto evitare.
Infine, è importante per i medici curanti essere sicuri che i propri pazienti siano al corrente di queste potenziali interazioni farmacologiche in quanto, nella pratica corrente, la prescrizione può originare da più fonti. 

Conclusione
La terapia con statine permette di ridurre l'incidenza di eventi coronarici maggiori, di interventi sulle coronarie e di ictus in pazienti ad alto rischio.
Attualmente questo potenziale non è pienamente sfruttato perché molti pazienti ad alto rischio non sono trattati con questi farmaci. C'è un sotto-utilizzo delle statine nella pratica clinica ampiamente documentato.
Questi farmaci si sono dimostrati estremamente sicuri nella maggior parte dei pazienti.
Negli studi clinici sono stati osservati pochi effetti indesiderati significativi, e le segnalazioni post-marketing di eventi avversi sono relativamente poche se rapportate al grandissimo numero di persone trattate in modo sicuro con detti farmaci. 
Ciononostante, non sono totalmente privi di effetti indesiderati e, come tutti i medicinali, devono essere impiegati in modo appropriato e giudizioso. Se le statine sono usate con la giusta cautela nei pazienti a rischio, la probabilità di sviluppare una miopatia clinicamente rilevante viene sostanzialmente ridotta.
 

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