EFFETTI INDESIDERATI

Marco Lupatelli
UO Radioterapia Oncologica, Policlinico-Perugia
 

La mucosa gastrica presenta un'elevata radiosensibilità, i cui effetti si traducono in danni sia morfologici sia funzionali. Tale caratteristica si riflette nella precoce soppressione della produzione di acido cloridrico e pepsinogeno, che si verifica dopo dosi modeste di radioterapia (15-20 Gy*); per questo motivo la radioterapia è stata utilizzata in passato per il trattamento delle ulcere peptiche.
Il meccanismo fisiopatologico del danno attinico acuto e cronico è ben definito¹. Studi clinici hanno dimostrato una correlazione tra danno microscopico e funzionale in pazienti sottoposti a radioterapia sulla regione gastrica. La gastrite attinica inizia una settimana dopo l'inizio della radioterapia e persiste in gradi diversi per 1 mese e più. Microscopicamente si verificano iperemia, edema, microemorragie ed essudati locali; tali modifiche non si accompagnano in genere a sintomi di rilievo. La restitutio ad integrum morfologico-funzionale può richiedere mesi o anche anni e dipende dalla dose totale erogata e dal tratto di stomaco irradiato. Dosi inferiori a 40 Gy raramente producono danni e/o sintomi duraturi (dispepsia). Per dosi di 45-50 Gy e oltre, il recupero morfologico e funzionale non è mai completo e la possibilità di sviluppare un'ulcera attinica complicata (emorragia e/o perforazione) è elevata. L'endoarterite progressiva obliterante è la principale lesione attinica responsabile delle sequele tardive a carico dell'apparato gastroenterico che può determinare, oltre ai danni suddetti, atrofia e fibrosi gastrica.
I dati relativi alla gastrotossicità della radioterapia derivano da esperienze condotte inizialmente su linfomi, neoplasie del testicolo, neoplasie della sfera ginecologica e successivamente su irradiazione corporea totale, radioterapia palliativa in generale, neoplasie del pancreas e stomaco^2-8. 
L'analisi della letteratura consente di documentare che esiste una correlazione tra danno attinico, volumi di trattamento, dose totale e tipo di frazionamento radioterapico utilizzati. Le complicanze gastriche "maggiori" secondo la dose di radioterapia convenzionale erogata sono: gastrite nel 20% dei casi dopo 40-50 Gy, ulcera gastrica non complicata nel 15% dei casi con dosi uguali o maggiori di 50 Gy, infine ulcera complicata nel 6,10 e 16% dei pazienti sottoposti rispettivamente a 40-50 Gy, 50-60 Gy e più di 60 Gy. Nessun caso di ulcera si è verificato per dosi inferiori a 45 Gy^9,10. Viceversa, le percentuali del danno tardivo sono superiori quando vengono impiegati regimi di radioterapia non convenzionali e quando i volumi di trattamento includono tutto lo stomaco^11-13.
La maggior parte dei dati pubblicati, pertanto, suggerisce che la tossicità gastrica è rara per dosi di radioterapia convenzionale inferiori o uguali a 45 Gy, viceversa il rischio aumenta per dosi totali superiori o uguali a 50 Gy associate o meno alla chemioterapia o in caso di radioterapia non convenzionale¹³.
Il meccanismo fisiopatologico alla base del danno attinico e i dati documentati sulla tossicità da radioterapia potrebbero rappresentare il presupposto teorico all'uso di una terapia farmacologica precauzionale (gastroprotezione) in pazienti sottoposti a radioterapia sulla regione gastrica. In realtà la revisione della letteratura documenta pochissime esperienze, in genere retrospettive, e condotte su casistiche limitate che hanno utilizzato inibitori dell'istamina (anti-H₂) o sucralfato, rendendo pertanto impossibile qualunque tipo di interpretazione. Recentemente, alcuni studi hanno documentato l'efficacia dell'amifostina nella profilassi delle mucosità sebbene in altri distretti corporei^14-15. Nonostante i risultati siano stati ottenuti su un tessuto (mucosa) che ha lo stesso comportamento alle radiazioni ionizzanti, il suo impiego è da ritenersi prematuro anche nella prevenzione delle mucosità gastriche in pazienti a maggior rischio di complicanze attiniche.
Pertanto, si può concludere che attualmente non vi sono evidenze per l'uso nella pratica clinica della gastroprotezione in radioterapia. È comunque necessario ottenere una migliore definizione clinico-strumentale delle complicanze attiniche, tenuto conto dei benefici che la radioterapia da sola o integrata alla chemioterapia ha ottenuto, rispettivamente, nella terapia palliativa in generale e nel trattamento del cancro gastrico e pancreatico.
 

*Per quantificare il danno biologico delle radiazioni sugli organismi sono state introdotte delle unità di misura che definiscono la "dose assorbita", cioè l'energia depositata dalla radiazione nel materiale irradiato per unità di massa. La più antica è il "RAD" che rappresenta la quantità di radiazione che deposita 100 erg di energia in un grammo di materia (1 RAD = 100 erg/g).

Attualmente nel Sistema internazionale di misura (S.I.) si usa il "GRAY" (Gy) che corrisponde a una dose di 1 J/Kg ovvero 1 Gy = 100 RAD. A parità di energia l'effetto delle radiazioni è tuttavia dipendente dal tipo di radiazione.

Bibliografia
1. Goldgraber MD et al. The early gastric response to irradiation, a serial biopsy study. Gastroenterology 1954; 27:1-20.
2. Brick I. Effects of million volt irradiation on the gastrointestinal tract. Arch Intern Med 1955; 96:26-31.
3. Jolles C et al. Complications of extended-field therapy for cervical carcinoma without prior surgery. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1986; 12: 179-85.
4. Rubin S et al. Para-aortic nodal metastases in early cervical carcinoma: long-term survival following extended-field radiotherapy. Gynecol Oncol 1983; 18: 213-21.
5. Goldstein HM et al. Radiological manifestations of radiation-induced injury to the normal upper gastrointestinal tract. Radiology 1975; 117: 135-40.
6. Moertel CG et al. Combined 5-fluorouracil and supervoltage radiation therapy of locally unresectable gastrointestinal cancer. Lancet 1969; 2: 865-72.
7. Caudry M et al. Radiotherapy of gastric cancer with a three field combination: feasibility, tolerance and survival.Int J Radiat Oncol Biol Phys 1987; 13: 1821-30.
8. Klaassen DJ et al. Treatment of locally unresectable cancer of the stomach and pancreas: a randomised comparison of 5FU alone with radiation plus concurrent and maintenance 5FU. An Eastern Cooperative Oncology Group study. J Clin Oncol 1985; 3: 373-8.
9. Coia LR et al. Late effects of radiation therapy on the gastrointestinal tract. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1995;31: 1213-36.
10. Rubin P et al. Late effects on normal tissues (LENT) scoring system. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1995; 31(5).
11. Amory H, Brick I. Irradiation damage of the intestine following 1,000-KV roentgen therapy: evaluation of tolerance dose. Radiology 1951; 56:49-55.
12. Brick I, Friedman M. Calculated risks of radiation injury of normal tissue in the treatment of cancer of the testis. Proceedings of the Second National Cancer Conference 1952; 1:390.
13. Smalley SR, Gunderson LL. Stomach. In: Principles and Practice of Radiation Oncology, Perez CA, Brady LW. 3^rd Edition, Lippincott-Raven, Philadelphia, 1998; 52: 1449-66.
14. Sauer R et al. Randomized phase III trial of RT ± amifostine in patients with head and neck cancer (abstract).Proc ASCO 1999; 18: 392a.
15. Antonadou D et al. Randomized phase III trial of radiation ± amifostine in patients with advanced stage lung cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1999; 45 (suppl 1): 154-5.