BUSSOLA

Tadalafil

 M.Miselli

 Daniela Zanfi

Proprietà farmacologiche
Il tadalafil è il secondo inibitore selettivo reversibile della fosfodiesterasi di tipo 5. Le fosfodiesterasi (PDE) sono un gruppo di enzimi implicati in numerose funzioni cellulari. La PDE 5 è presente in elevata concentrazione nella muscolatura liscia dei corpi cavernosi del pene dove l'enzima favorisce la degradazione del la guanosina monofosfato ciclica (cGMP). L'aumento della cGMP si traduce in un rilasciamento delle cellule muscolari lisce: la vasodilatazione, che consente un aumento del flusso di sangue nei corpi cavernosi del pene, è alla base del meccanismo dell'erezione. Il meccanismo fisiologico dell'erezione, in seguito a stimolazione sessuale, è mediato dal rilascio di ossido di azoto (NO) a livello dei corpi cavernosi da parte dei neuroni parasimpatici postsinaptici e, in misura più modesta, da parte delle cellule endoteliali; l'ossido d'azoto diffonde rapidamente e stimola la guanilato-ciclasi nelle cellule muscolari lisce che circondano i sinusoidi cavernosi, aumentando il contenuto di cGMP che provoca il loro rilasciamento.
Il tadalafil potenzia l'azione della cGMP, ragione per cui la sua efficacia si manifesta solo quando, a seguito di eccitazione sessuale, di tipo centrale o riflesso, aumenta la produzione di cGMP nei tessuti penieni: il suo funzionamento quindi è subordinato all'integrità dell'interesse sessuale, con tutta la cascata di eventi biochimici correlati. La partecipazione del partner all'atto sessuale diventa perciò un fattore determinante. Se non c'è eccitazione e coinvolgimento emotivo, il farmaco è privo di effetto. Il tadalafil non aumenta la frequenza e l'intensità del desiderio sessuale.
Il tadalafil ha una struttura chimica diversa dal sildenafil e, a differenza di quest'ultimo, in vitro dimostra scarsa attività nei confronti di altre isoforme di PDE, come la PDE6 presente a livello retinico.
Dopo somministrazione orale, raggiunge il picco plasmatico dopo circa due ore, viene metabolizzato dal citocromo P450 e viene eliminato sotto forma di metaboliti inattivi soprattutto con le feci e in minor misura con le urine. Il profilo cinetico del tadalafil differisce da quello del sildenafil soprattutto per l'emivita più lunga, 17,5 ore vs. 3,8 ore. Di conseguenza l'insorgenza d'azione è ritardata rispetto al sildenafil ma molto più protratta. Gli studi indicano una attività significativa anche 24 ore dopo l'assunzione del farmaco.

Efficacia clinica
L'impotenza è un problema diffuso ma di difficile quantificazione se, come sembra, solo il 5-10% degli uomini che ne soffrono si rivolge al medico. Dati recenti indicano che la prevalenza di disfunzione erettile di qualsiasi entità è del 52% per gli uomini di età compresa fra 40 e 70 anni e può arrivare ad interessare circa il 65% degli uomini oltre i 70 anni. Contrariamente a quanto ritenuto fino agli anni '90, nella maggior parte dei casi l'impotenza ha cause organiche e non psicologiche. Condizioni che possono comportare disfunzioni erettili sono le malattie endocrine e vascolari quali il diabete, le cardiopatie croniche, l'ipogonadismo, gli interventi di rimozione della prostata, i disordini neurologici e psichiatrici, lo stress, l'ansia e la depressione. Le cause possono essere anche farmacologiche (vedi IsF 1997; 21(4): 99-102). Negli ultimi anni, ai possibili trattamenti chirurgici (protesi peniene) si sono affiancati trattamenti farmacologici efficaci e meno traumatici: dapprima l'alprostadil per iniezione intracavernosa e l'alprostadil in candelette per somministrazione endouretrale [Medicated Urethral System for Erection - (MUSE, non in commercio in Italia). Il sildenafil, il primo trattamento disponibile per via orale, ha rivoluzionato il trattamento della disfunzione erettile e, dal momento della sua commercializzazione nel 1998, sono state prescritte milioni di confezioni, aprendo la strada ad una serie di farmaci congeneri: oltre al tadalafil, anche il vardenafil è già stato approvato a livello europeo.
Come il sildenafil, anche il tadalafil sembra essere efficace sia nell'impotenza organica che in quella psicogena. Tutti gli studi disponibili al momento (5 riportati unicamente nel dossier EMEA) sono stati condotti verso placebo in pazienti con disfunzione erettile da almeno tre mesi, istruiti ad assumere il farmaco al bisogno (massimo una volta al giorno) senza limitazioni per ciò che concerne cibo, alcool o momento del rapporto sessuale. Il farmaco, da 2,5 a 20 mg, è stato assunto per 12 settimane (in uno studio per 24 settimane) Uno studio ha valutato l'efficacia del tadalafil in pazienti diabetici. Gli effetti del farmaco sono stati valutati utilizzando questionari compilati dai pazienti (es. International Index of Erectile Function, Sexual Encounter Profile). Da una analisi integrata dei risultati dei 5 studi, per un totale di 1.112 pazienti, l'efficacia del tadalafil è risultata (ovviamente!) superiore a quella del placebo a tutti i dosaggi utilizzati e dose-dipendente. La maggior parte dei pazienti trattata con 10-20 mg è risultata in grado di raggiungere, e mantenere, una erezione sufficiente per un rapporto sessuale dopo 30 minuti circa dall'assunzione del farmaco; dopo le 14 ore non vi sono dati sufficienti.
Anche nei pazienti diabetici (tipo 1 e 2) il farmaco ha migliorato la funzione erettile, indipendentemente dal livello di HbA1c. Non sono pubblicati studi di confronto col sildenafil. Secondo il dossier dell'EMEA anche il confronto storico risulterebbe difficile poiché i pazienti arruolati negli studi e il disegno degli studi stessi sono diversi. Inoltre, in molti degli studi col tadalafil sono stati esclusi i pazienti che non avevano risposto al sildenafil, ottenendo così un percentuale più alta di successi.

Effetti indesiderati
Gli effetti indesiderati del tadalafil sono simili a quelli del sildenafil: quelli più frequentemente riportati nel corso degli studi sono stati, in ordine decrescente, cefalea, dispepsia, mal di schiena, mialgia, vampate di calore al volto, congestione nasale, diarrea. Al momento i dati sono insufficienti per valutare gli effetti indesiderati a lungo termine e in gruppi di pazienti ad alto rischio cardiovascolare.
Il mal di testa, le vampate e la dispepsia sono strettamente connessi al meccanismo dell'azione farmacologica di inibizione della fosfodiesterasi di tipo 5. Questo isoenzima infatti non è presente esclusivamente nei corpi cavernosi, pur essendo qui predominante, e interviene anche in altre vie metaboliche. Il tadalafil, grazie alla maggiore selettività nei confronti della PDE 5 rispetto alla PDE 6 (che si trova in elevata concentrazione nelle cellule retiniche), sembra causare meno facilmente, rispetto al sildenafil, alterazioni della visione. Nell'analisi integrata, solo 1 paziente (0,1%) ha riferito un episodio di alterata percezione dei colori, mentre sono riportati disturbi visivi in una discreta percentuale di pazienti che assumono sildenafil (3-11%).
In uno studio in animali, il tadalafil ha ridotto la spermatogenesi. L'EMEA raccomanda di non assumerlo tutti i giorni.
Come il sildenafil anche il tadalafil ha la potenzialità di diminuire la pressione arteriosa, il che potrebbe rappresentare un problema nei pazienti in trattamento con antiipertensivi.

Controindicazioni e precauzioni
Intervenendo sul ciclo metabolico NO/cGMP, il tadalafil potenzia l'effetto ipotensivo dei nitrati e la sua somministrazione è controindicata nei pazienti che stanno assumendo nitrati in qualsiasi formulazione farmaceutica.

Interazioni
Sono possibili interazioni con qualsiasi farmaco induttore o inibitore del sistema enzimatico CYP3A4. Non vi sono interazioni con cibo e alcool.

Dosaggio e modalità di somministrazione
Il farmaco può essere assunto "al bisogno" da 30 minuti a 12 ore prima dell'attività sessuale. Il dosaggio raccomandato è di 10 mg da aumentare a 20 mg in caso di inefficacia.

Costo
Il costo di una compressa da 10 mg di tadalafil è sovrapponibile a quello di una compressa di sildenafil da 50 mg.