Efficacia clinica

L’approvazione della tossina botulinica A nel trattamento dell’emicrania cronica è avvenuta tramite procedimento di mutuo riconoscimento. Il farmaco ha ottenuto questa nuova indicazione nel Regno Unito sulla base di 2 studi randomizzati, controllati, in doppio cieco (PREEMP 1 e PREEMPT 2) ^1,2. Gli studi, entrambi della durata di 6 mesi, hanno coinvolto un totale di 1.384 pazienti adulti con emicrania cronica, che durante il periodo di osservazione di 28 giorni avevano sofferto di cefalea per 15 o più giorni al mese (in media 20 giorni), con almeno 4 ore di cefalea continua. Due terzi dei pazienti assumeva abitualmente farmaci per il mal di testa in misura massiccia (“medication overuse”): semplici analgesici per periodi uguali o superiori a 15 giorni al mese o associazioni di diversi tipi di farmaci per almeno 10 giorni al mese. I pazienti in trattamento profilattico sono stati esclusi, ma il 70% circa in passato aveva già impiegato almeno un farmaco per la profilassi. La tossina botulinica (155-195 U) e il placebo sono stati somministrati per via intramuscolare in 31 siti specifici dei muscoli della testa e del collo con possibilità di utilizzare altre 8 iniezioni supplementari a discrezione degli sperimentatori. La somministrazione veniva ripetuta dopo 3 mesi. I risultati sono stati pubblicati sia sotto forma di singoli report ^1,2 che di analisi aggregata ³.

La tossina botulinica non si è dimostrata più efficace del placebo nel ridurre il numero degli episodi di cefalea rispetto al basale (misura di esito primaria del PREEMPT 1): -5,2 episodi vs -5,3 (media al basale 13) ¹. Soltanto nel secondo studio (dove era un end point secondario), la differenza ha raggiunto la significatività statistica, ma è stata comunque molto piccola: -5,3 episodi vs -4,6 ². Per quanto riguarda i giorni con cefalea (end point primario nello studio PREEMPT 2, secondario nel PREEMPT 1), la differenza rispetto al placebo è risultata significativa in entrambi gli studi: la riduzione è stata di 7,8 e 9 giorni con la tossina botulinica e 6,4 e 6,7 giorni con placebo ^1,2. L’analisi aggregata dei dati indica una riduzione significativa degli episodi di cefalea di 5,2 vs 4,9 e dei giorni di cefalea di 8,4 vs 6,6 a favore della tossina ³. Non è, invece, emersa alcuna differenza tra i due bracci nel ricorso ai farmaci per il trattamento acuto della cefalea. Il protocollo dei due studi si presta, tuttavia, a svariate critiche. Dal punta di vista etico, è discutibile arruolare pazienti dichiarati “sovrautilzzatori” di analgesici senza prima aver tentato di ridurne la dipendenza. Sotto il profilo metodologico, cambiare la misura di esito primario a studio in corso (su richiesta della ditta produttrice, visti i risultati deludenti del precedente), com’è successo nel PREEMPT 2, non può dirsi propriamente corretto. Una revisione sistematica ha incluso 27 RCT realizzati nella profilassi della cefalea dell’adulto, in particolare dell’emicrania e della cefalea muscolo-tensiva ⁴. 5 RCT, compresi gli studi registrativi PREEMPT, condotti su un totale di 1.544 pazienti, ne hanno valutato l’efficacia verso placebo nell’emicrania cronica e 4 RCT hanno confrontato la tossina con un altro farmaco (amitriptilina e topiramato nell’emicrania cronica, prednisone e valproato nell’emicrania mista). L’esito primario era rappresentato dalla variazione del numero di episodi di cefalea mensili. In base ai risultati della revisione non vi sono differenze significative tra tossina e placebo nell’emicrania acuta, mentre nell’emicrania cronica la frequenza degli episodi di cefalea mensili è stata significativamente più bassa con la tossina che col placebo, ma la differenza in termini assoluti è modesta (-2,3 episodi) ⁴ .

Effetti indesiderati

Nei due studi PREEMPT, l’incidenza degli effetti indesiderati è stata del 29,4% con la tossina botulinica e del 12,7% col placebo ³. A sospendere il trattamento per la comparsa di eventi avversi è stato il 3,8% dei pazienti contro l’1,2% ³. La causa principale del drop out è stato il dolore al collo (6,7% vs 2,2%).Altri effetti indesiderati risultati più frequenti con la tossina sono stati la debolezza muscolare (5,5% vs 0,3%), la ptosi palpebrale (3,3% vs 0,3%), il dolore nella sede di inoculo (3,2% vs 2%), il peggioramento della cefalea (2,9% vs 1,6%), la mialgia (2,6% vs 0,3%), il dolore muscolo-scheletrico (2,2% vs 0,7%) e la paresi facciale (2,2% vs 0%) ⁴.Nell’estensione in aperto dei due studi registrativi, nella quale 897 pazienti su 1.236 (72,6%) hanno completato 14 mesi di trattamento, a tipologia immutata, l’incidenza degli effetti indesiderati si è ridotta al 20,3% ⁵. Poiché le regioni della testa e del collo sono riccamente vascolarizzate, nella somministrazione occorre prestare molta attenzione per evitare che la tossina possa raggiungere il circolo sistemico. Sono stati segnalati decessi correlati a disfagia e a polmonite (dovuti alla diffusione della tossina dal punto di somministrazione) in pazienti trattati con la tossina botulinica per altre indicazioni ⁶.

Costo

Il costo annuo di un trattamento con la tossina botulinica (ciclo di 31 iniezioni ogni 3 mesi) è di 1.700 euro.

Bibliografia1. Aurora SK et al. on behalf of PREEMPT 1 Chronic Migraine Study Group. OnabotulinumtoxinA for treatment of chronic migraine: results from the double-blind, randomized, placebo-controlled phase of the PREMPT I trial. Cephalalgia 2010; 30:793-803.
2. Diener HC et al. on behalf of PREEMPT 2 Chronic Migraine Study Group. OnabotulinumtoxinA for treatment of chronic migraine: results from the double-blind, randomized, placebo-controlled phase of the PREMPT 2 trial. Cephalalgia 2010; 30:804-14.
3. Dodick DW et al. OnabotulinumtoxinA for treatment of chronic migraine: pooled results from the doubleblind, randomized, placebo-controlled phase of the PREMPT clinical program. Headache 2010; 50:921-6.
4. Jackson JL et al. Botulin Toxin A for prophylactic treatment of migraine and tension headaches in adults. A meta-analysis. JAMA 2012; 307:1736-45.
5. Aurora SK et al. OnabotulinumtoxinA for treatment of chronic migraine: pooled analyses of the 56-week PREEMPT clinical program. Headache 2011; 51:1358-73.
6. Botox. Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP).

 
Data di Redazione 08/2013